三姐妹同年确诊卵巢癌,聚集发病究竟是何原

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在医院接受卵巢癌手术的一对亲姐妹出院。几个月前，她医院进行了卵巢癌手术。

她们的主诊医生、医院肿瘤妇科主任给出了“真相”：“三姐妹同为典型的遗传性卵巢癌综合征患者，这类卵巢癌的主要特征就是家族聚集发病！而导致遗传性卵巢癌综合征的‘真凶’则为BRCA1/2基因突变。研究表明，超90%的遗传性卵巢癌由BRCA1/2基因突变引起。”

发病的三姐妹共有兄妹7人，其中女性5人。51岁的五妹今年6月外院发现肝脏占位，确诊为卵巢癌，并经基因检测，确定存在BRCA1基因胚系致病突变。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征是指一种遗传性癌症易感综合征，以多个家族成员患有乳腺癌、卵巢癌或两者兼有为特征。除了与乳腺癌、卵巢癌患癌风险有关外，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征也与前列腺癌、胰腺癌和子宫内膜癌患癌风险有关，因此遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的基因筛查具有重要意义。

据统计，由致病性序列变异和某些基因缺陷引起的遗传性病因约占所有乳腺癌和卵巢癌的5%。在没有任何已知的基因改变的情况下，25%-30%的乳腺癌卵巢癌患者具有家族疾病史。高风险遗传易感综合征与乳腺、卵巢癌60%至%的终生发展风险相关，许多人还增加了罹患其他几种癌症的风险。

相关基因

1.HBOC最常见于BRCA基因突变

大多数遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的病例存在BRCA1和BRCA2（BRCA）基因突变。约9-24％的卵巢上皮性癌、4.5％的乳腺癌病例是由BRCA1和BRCA2突变造成的。

BRCA1位于17号染色体上、BRCA2位于13号染色体上。这两种BRCA基因都是在DNA修复过程中起编码蛋白质作用的肿瘤抑制基因。患有遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的个体从其父方或母方遗传了BRCA1或BRCA2中的一个缺陷等位基因，但具有第二功能等位基因。如果第二等位基因由于体细胞突变而失去功能，癌症就会发展。

2、其他基因

除BCA1和BRCA2外，某些基因也与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关。这些基因可能占高达25％的遗传性卵巢癌风险。尽管对每个个体基因的全面审查超出了这个范围，但是发现携带其他致癌基因突变患者可能受益于乳腺癌、卵巢癌或两者的降低风险的管理策略。

3、可能的新风险基因（ERCC3）

该研究旨在调查ERCC3截短突变在一组疑似HBOC患者中的作用。

研究人员对名散发患者的包含ERCC3在内的多个基因进行分析，发现了13例ERCC3杂合截短变异患者(0.99%)，其中5例还携带高/中外显性HBOC基因突变(BRCA1、BRCA2、CHEK2和TP53)，为多位点遗传性肿瘤等位基因综合征(MIAS)患者。在名西班牙人对照中，该频率为0.22%；与在51,名非芬兰欧洲GonomAD人群中观察到的频率(0.24%)相近。ERCC3截短突变与BC风险具有显著相关性。

诊断

1、基因检测标准

受到以下一种或多种影响的女性患乳腺癌和卵巢癌，输卵或腹膜癌的遗传倾向增加，应接受遗传咨询并接受基因检测：

-上皮性卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌

-45岁或以下的乳腺癌

-乳腺癌在50岁或以下有密切关系，或与任何年龄的上皮性卵巢、输卵管或腹膜癌密切相关

-50岁或以下的乳腺癌，家族史有限或不详

-乳腺癌在任何年龄都有两个或更多的近亲患有乳腺癌

-乳腺癌，有两个或两个以上的近亲患有胰腺癌或侵袭性前列腺癌(Gleason评分等于或大于7)

-两次乳腺癌的初选，第一次诊断是在50岁之前

-三阴性乳腺癌60岁或以下

-乳腺癌和德系犹太人的祖先在任何年龄

-胰腺癌，有两个或两个以上的近亲患有乳腺癌；卵巢、输卵管或腹膜癌；胰腺癌；或侵袭性前列腺癌(Gleason评分等于或大于7)

没有患癌症的女性，但有下列一个或更多的情况的个体患乳腺癌和卵巢、输卵管或腹膜癌的遗传易感性的风险增加，应接受遗传咨询并接受基因检测:

-一个一级或数个近亲，符合上述的一个或多个标准

-一个近亲携带已知的BRCA1或BRCA2突变

-与男性乳腺癌密切相关

2、预防建议：

1、经遗传咨询及风险评估后需要进一步接受遗传基因检测的个体，尽早接受检测，明确肿瘤发病风险；

2、携带有增加卵巢癌发病风险致病变异或疑似致病变异的高危女性，完成生育后，于相应的年龄段预防性切除卵巢和输卵管以降低卵巢癌发病风险；

3、理论上，任何可以让卵巢在一段时间内停止排卵的行为都可以降低卵巢癌的发病风险，如避孕药、妊娠、哺乳等。因此鼓励适时生育、母乳喂养；

4、经遗传咨询后，部分高危女性可选择短期内口服避孕药以降低卵巢癌发病风险（长期服用可能增加乳腺癌发病风险）；

5、育龄期的高危女性，生育前与肿瘤遗传咨询医生及生殖医生共同探讨可能的遗传阻断方案；

6、保持良好的生活习惯，规律作息，合理饮食，减少食用高脂肪、高胆固醇的食物，加强体育锻炼。

总结

由致病性基因改变导致的遗传性肿瘤疾病需引起人们的重视。其中，遗传性乳腺癌-卵巢癌最常见于BRCA基因突变。降低风险的预防性切除手术可能是BRCA突变妇女的重要治疗选择，除此之外，PARP抑制剂也被证实在BRCA突变的肿瘤的有效性。

如何管理和确定不同风险的基因突变的相关性，以及对其他基因的意义不明确突变的探索，目前仍然是一个挑战。

遗传肿瘤的筛查与预防

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整理编辑：陈宣杰

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