基因检测全解从两大用途,谈卵巢癌不同基因

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龙生九子，各不相同。生命的奥秘，就隐藏在DNA当中。每个人的DNA，就像一本本遗传密码本。每个人生来都有专属的密码本，其中有相同的字符、也有不同的字符，决定着每个人都是独一无二的。长相、身高、肤色、性格等等，都是由密码本决定的。每个密码字符即是一个基因，这一个个基因所蕴含的信息，多得数不清。经一步步探索，科学家们发现，有些基因的突变，会导致癌症的发生。而基因检测在癌症治疗当中的奥秘，也渐渐被“挖掘”出来。

卵巢癌中哪些人要进行基因检测？

吴小华教授（医院肿瘤妇科主任医师）：“我们建议所有上皮性卵巢癌患者都应该去做基因检测。而有乳腺癌、卵巢癌、肠癌等（有5%-10%与遗传相关的所有癌症病种）家族史的人群也需要做基因检测。”图片来源：图虫网

为什么要做基因检测？

卵巢癌当中，约有1/4与遗传相关，遗传风险较高。卵巢癌患者及其家人进行基因检测，就可以寻找这些“遗传信息”。以BRCA基因为例，BRCA基因是抑癌基因，抑癌基因可以帮助人体修复受损的DNA，避免异常细胞扩增，防止癌症的发生。因此，当BRCA基因突变，就增加了患癌的风险。有BRCA基因突变的这类人群，就可以采取预防性输卵管切除、口服避孕药、密切随访等措施来预防卵巢癌的发生。而已经患了卵巢癌的患者，进行基因检测，一方面可以给亲人敲响警钟，另一方面可以指导后续的治疗。因此，进行基因检测是有必要的。在此，互助君总结一下基因检测的两大用途：1、筛选出患卵巢癌的高危人群，早期预防癌症的发生。2、指导后续的治疗，使治疗精准化、个体化、更有效。图片来源：图虫网

基因检测如何指导后续治疗？

基因检测的结果，有助于在后续的治疗当中，有针对性地选择有效的药物和治疗方法。那么在此，互助君将一一说明卵巢癌当中常见的几种基因分子。1、BRCABRCA基因，包括BRCA1和BACA2。当觅友们检测出BRCA1/2基因突变，就要知道自己适合使用铂类化疗药物和靶向药PARP抑制剂了。因为，这两种药物都对BRCA1/2基因突变的患者更敏感。研究表明，BRCA1/2突变的肿瘤细胞对于诱导DNA双链断裂的铂类等化疗药物极为敏感[1]。并且，卵巢恶性肿瘤如果具有体细胞或遗传性BRCA1/2突变,则其从PARP抑制剂治疗中获益的机会更高[2]。2、HRD（同源重组缺陷）HRD包括BRCA1/2基因突变，和/或基因组不稳定性。除了BRCA基因外，还有数十种基因参与了HRD途径，包括BARD1、BRIP1、RAD51C、RAD51D和PALB2[3]等。图片来源：图虫网对这数十种基因进行检测后，检测人员会根据这些结果对患者的HRD进行综合评分，分值≥42分或BRCA突变者都会被定义为HRD阳性[4]。据中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识()所述，HRD阳性的卵巢癌患者相比于HRD阴性的患者，可更加获益于PARP抑制剂单药和双药联合维持治疗。因此，HRD阳性的卵巢癌患者可以选择PARP抑制剂来维持治疗。3、TP-53TP-53基因，又称为P53基因，也是一种抑癌基因。TP-53基因突变的卵巢癌患者，可以选择与该基因突变相关的靶向药物进行联合治疗。目前暂无获批的、直接针对TP-53靶点的小分子药物，但有很多与TP-53基因突变相关的靶向药物都正处于临床试验当中，如：APR-（P53蛋白激活剂）、AZD（又称MK-，为WEE1抑制剂）、MK-（CHK1抑制剂）、Kevetrin等。图片来源：图虫网一项临床研究表明，APR-可与标准化疗药物（如卡铂及阿霉素）合并用药，初步疗效显示合并用药方案对复发性卵巢癌治疗有效，该研究中所有治疗患者的疾病均达到稳定或好转[5]。另一项研究表明，AZD联合卡铂治疗TP-53基因突变的卵巢癌患者，也获得不错疗效[5]。4、PD-L1PD-L1是程序性死亡配体，它在与其受体PD-1的共同作用下，可使肿瘤细胞逃脱免疫细胞的“攻击”，称为免疫逃逸。PD-L1阳性(高表达)的卵巢癌患者，可以使用针对PD-1受体的免疫检查点抑制剂，来解除免疫逃脱，从而消灭肿瘤。比如，纳武利尤单抗（Nivolumab）是第一个在卵巢癌中测试的一种针对PD-1受体的人源性单克隆抗体抗（IgG4）。它在小鼠卵巢癌模型中表现出优异的抗肿瘤活性[6，7]。阿维鲁单抗（Avelumab)是另一种PD-1抑制剂。一项研究当中发现，在铂耐药或难治性上皮卵巢癌患者当中，PD-L1阳性免疫细胞或肿瘤细胞患者的客观缓解率为18.5％，而PD-L1阴性患者为3.4％[8]。图片来源：图虫网5、MSI（微卫星不稳定）MSI可用来检测患者对于免疫治疗（这里主要指PD-1治疗）是否合适。这种基因检测涉及的基因数量众多且效果不一，检测结果会在研究人员的计算下简化成两个主要指标：MSI和TMB。1）MSI：它分为MS-S（微卫星稳定），MSI-L（微卫星不稳定）和MSI-H（微卫星高度不稳定）三种情况，MSI-H则是PD1用药的证据。2）TMB：肿瘤突变负荷，它的数值越高，肿瘤细胞越有可能会被PD1药物识别，PD1起效的可能性就越大[4]。6、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2这四个基因都与检测Lynch综合征（林奇综合征）有关。Lynch综合征虽然罕见，最常影响的也是结直肠癌和子宫癌，但它会使患卵巢癌的风险高达24％（限于卵巢子宫内膜癌和透明细胞癌亚型）[3]。且它是具有遗传性的。因此，有条件的话，觅友们也需要进行这四个基因的检测。一旦确诊Lynch综合征，则直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹等）也要进行相关基因的检测，并在确诊后要积极采取措施，来预防癌症的发生了。图片来源：图虫网以上这些基因分子指导的治疗方法当中，由BRCA基因突变和HRD阳性所指导的用药相对比较成熟有效。与TP-53基因突变有关的靶向治疗，每种药物针对的都是相关的不同靶点。因此，检测出TP-53基因突变的觅友们，使用这些靶向药物是否有效，还需要深入进行各个位点的基因检测，用药应以医生建议为主。而一些分子高表达所指导的PD-1免疫治疗的切实有效性还有待进一步研究。期待着基因检测所指导的治疗更加精准、有效，造福于每一位觅友。

参考资料：

1、TanDS，RothermundtC，ThomasK，etal."BRCAness"syndromeinovariancancer：acase-controlstudydescribingtheclinicalfeaturesandout