抗癌神药大揭秘

一、什么是PD-1抑制剂？

PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是免疫治疗新药。主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。由于人体内这两个蛋白的相互作用，使得肿瘤得以逃脱免疫系统T细胞的追杀。而PD-1/PD-L1抗体，通过阻断连接，能有效促进患者自身免疫系统杀伤肿瘤的效果。

二、目前上市的PD-1抑制剂有哪些？

目前国外已上市5种，国内目前尚未上市。PD-1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。

从目前已有的大规模临床试验数据所做的对比，业内普遍认为这5种药品在疗效和副作用方面没有本质差异。具体到使用，可以根据自己的经济条件选择价格低的，也可以根据药厂的信誉或医师推荐。

三、什么样的病人适合PD-1抑制剂？

正式上市的肿瘤药物都明确的适应症；而尚未上市的肿瘤药物，我们推荐在常规治疗失败后慎重选择。

PD-1/PD-L1抗体在肝癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示了初步的、令人鼓舞的疗效。

自年9月，第一个PD-1抑制剂上市以来，PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有MSI-H（或dMMR）的实体瘤。

四、PD-1抑制剂的有效率

针对绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期患者中双盲测试后，发现单独使用PD-1的总有效率大约在10%-30%左右。

经典型霍奇金淋巴瘤则可以说是一个例外，单独使用PD-1/PD-L1的有效率高达80%以上。

所以PD-1/PD-L1的总体人群有效率相比于靶向药，其实低了很多。那么为何以PD-1为代表的免疫治疗会引起全世界的医生、科学家和病友们如此大的兴趣呢？因为PD-1抑制剂有如下优点：

1、持久性：对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长，部分病友甚至维持了五年、十年。PD-1抑制剂的出现，让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长，5年生存率甚至翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿，不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”，这是肿瘤医学史上开天辟地从未有过的。

2、广谱性：从目前看来，PD-1抑制剂对绝大多数肿瘤都可以使用。虽然对人群的总体有效率还属偏低。

3、低毒性：PD-1抑制剂的毒副作用，相比于传统的放化疗治疗小到可以忽略。2-4级严重不良反应的发生率降低了一半甚至更多。

五、PD-1抑制剂的副作用

PD-1抑制剂总体的副作用远小于化疗。最常见的副作用是类似“流感”的症状，例如：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，经过相应药物控制，这些反应都可逐步缓解。

然而，并不是说PD-1抑制剂毫无风险。大约5%-10%的患者使用后有可能出现较严重的，与免疫相关的炎症反应，例如：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者用药后还会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述这些免疫性炎症，如果发现不及时、处理不到位，偶尔也有发生致命事故的可能。因此，像使用别的抗癌药物一样，选择PD-1抑制剂治疗时，也要牢记风险，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

六、PD-1抑制剂疗效评价的方法

对绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外）来说，PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，患者应该平均起来每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。

影像学如果显示肿瘤出现了缩小，那自然是好事。但如果第一次复查，肿瘤不大不小，甚至还略有增大，患者还是应该继续用药，因为6周的时候，PD-1抑制剂一般来说还来不及生效。如果第二次复查，肿瘤依旧继续增大，如果是经济条件一般的患者，可能需要考虑停药，但也要考虑到少数患者需要持续用药几个月甚至半年、一年，药物才能起效。

七、PD-1抑制剂疗效预测的指标

目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对来说比较靠谱的有三个：

1、测试PD-L1的表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。

2、MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。

3、肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。

八、PD-1抑制剂联合治疗

在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高，有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种：

1、联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

2、联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

3、联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。

4、联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂，需要当心，可能发生严重的副作用。

5、PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步的探索，目前尚未成熟。

九、PD-1抑制剂使用的时长

患者应该每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药，这是第一种情况。

第二种情况是，患者反应出奇地好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可酌情考虑减量或者停药。

十、如何克服PD-1抑制剂耐药

PD-1有效的病人，长时期使用，或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的病人，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。

PD-1耐药8大招

1、再次活检，分析原因，对症下药。

如果条件允许，所有耐药的患者应积极再次活检，明确原因；耐药的原因一旦分析出来，而此时恰好有新药了那就是最理想的状态。比如上文提到的，如果分析出TIM-3扩增导致的耐药，而现在欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始；如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。

2、联合放疗。

年4月，顶尖学术杂志nature发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠实验中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，机体可再次对这类药物产生敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，这是可以考虑的。

3、联合外科治疗。

如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。

4、联合化疗。

药物耐药的原因非常复杂，而化疗是一种相对简单粗暴却有效的老办法。不管什么耐药机制的肿瘤细胞，化疗通杀；这样就相对较快地减轻瘤负荷，又释放了新的抗原，理论上讲，是可以一试的。但化疗削弱免疫系统，故可用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。要注意的是：PD-1和化疗不能同时用药，会产生严重的联合副作用，所以必须慎重。

5、联合细胞治疗。

年6月，美医院，安德森癌症中心的CassianYee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的患者重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂（依匹木单抗，ipilimumab）；但是，用类似的方法，或许也可以克服PD-1耐药。

6、联合CTLA-4抗体。

PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗；两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本（13例）研究中，有效率最高可以达到92%，由于样本非常小，数据只能作为参考。但要注意的是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，所以这仅仅是一个选择。

7、如果明确肯定是由于“抗体”导致的耐药，可以尝试换一种PD-1抗体。

目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药，也可以考虑换一个药物试一试。但是，其他患者，不推荐这么做。

8、沉着冷静，具体问题、具体分析。

药物耐药和疾病的复发，是一个非常复杂的事情；疾病进展了，到底是快速的爆发式进展，还是缓慢进展?到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位的进展?到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶?患者的一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞?患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好?患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择；总之，遇事要沉着冷静；具体问题，具体分析；量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的!

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