NCCN遗传性家族性乳腺癌卵巢癌高风险

BRCA相关的乳腺癌/卵巢癌综合征-风险降低手术

双侧乳腺切除术

一项包括6项研究（N=）的荟萃分析显示，预防性双侧乳房切除术能降低乳腺癌的风险（RR,0.11;95%CI,0.04–0.32）[]。然而这种降低风险的手术与降低全因死亡率无显著相关性。中位随访时间为13-14年的回顾性分析显示，双侧降低风险乳房切除术（RRM）降低了至少90%具有中度和高度风险以及已知BRCA1/2突变携带者的乳腺癌风险[,]。具有较短随访期的小型前瞻性研究结果支持RRM为BRCA1/2突变的女性提供了防止乳腺癌发生的高度的保护[,]。

NCCN指南的专家组支持女性可根据具体情况讨论RRM的选择。关于手术的保护程度和癌症的风险程度均应在咨询中提供。由于BRCA1/2突变携带者患乳腺癌的风险随年龄的增加而增加[]，因此在咨询期间应考虑年龄，预期寿命和家族史。

虽然这些影响还没有得到很好的研究，但RRM潜在的社会心理影响也是很重要的[]。建议在手术前进行多学科的咨询，包括手术风险和益处的讨论以及术后乳房重建的选择。立即进行乳房重建是许多女性RRM后的选择，对于考虑立即或延迟乳房重建的患者，建议尽早咨询重建医生[]。

双侧输卵管-卵巢切除术

具有BRCA1/2突变的女性其乳腺癌和卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）的风险都会增加[,]。尽管通常认为BRCA1/2突变携带者患卵巢癌的风险抵御乳腺癌风险[,,]，但是卵巢癌的早期检测缺乏可靠的方法，晚期具有不良预后，这都支持生育后的女性进行双侧RRSO手术。Rbbck及其同事发现，BRCA1/2突变携带者确诊卵巢癌的平均年龄为50.8岁[]。

对名BRCA1/2突变的女性进行一项观察性前瞻性研究，结果显示BRCA1（4.2%）突变患者卵巢癌的发病率高于BRCA2（0.6%）突变患者[]。BRCA1突变携带者在行降低风险的手术中，卵巢癌，输卵管癌和腹膜癌的发病率在小于40岁人群为1.5%，40-49岁之间的人群为3.8%[]。BRCA1突变携带者中最高的发病年龄阶段在50-59岁之间（年危险度为1.7%）；BRCA2突变携带者在60-69岁之间发病率最高（年危险度为0.6%）。因此，具有BRCA1突变的女性RRSO的推荐年龄应早于BRCA2突变携带者。

在很多研究中RRSO降低BRCA1/2突变携带者卵巢癌风险的有效性已被证实。例如包含10项BRCA1/2突变携带者研究的荟萃分析结果显示，RRSO后卵巢癌和输卵管癌的风险降低约80%[]。一项对携带BRCA1/2有害突变的女性的大型前瞻性研究中（N=），与3年随访期间的观察相比，RRSO使得BRCA1相关妇科肿瘤（包括卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌）的风险显著降低85%（HR,0.15;95%CI,0.04–0.56;P=0.）[]。对名BRCA1/2突变女性的观察性研究显示，降低卵巢癌风险的卵巢切除术可将卵巢癌，输卵管癌和腹膜癌的风险降低80%（HR,0.20;95%CI,0.13–0.30），全因死亡率降低77%（HR,0.23;95%CI,0.13–0.39）[]。RRSO降低BRCA1突变携带者所有年龄段的死亡率，但RRSO仅与携带BRCA2突变的41-60岁之间的患者的死亡率降低相关[]。

一些研究曾报道1%-4.3%的原发性腹膜癌的残余风险[,,,-]。此外一项来自多中心的前瞻性队列研究（N=）分析显示，接受RRSO而未进行子宫切除术的BRCA1突变女性患浆液性和/或浆液样子宫内膜癌的风险增加[]。

RRSO可能为高风险女性的妇科癌症检测提供机会。对例RRSO手术分析显示，4.6%的BRCA1突变携带者和3.5%的BRCA2突变携带者为侵袭性或上皮内的卵巢癌，输卵管癌或腹膜肿瘤[]。BRCA1/2突变的存在与RRSO期间临床隐匿性肿瘤的检测相关（P=0.）。

据报道，RRSO降低BRCA1/2突变携带者患乳腺癌的风险[,,,,]。BRCA1/2突变携带者行RRSO后乳腺癌风险降低可能与卵巢切除后激素暴露减少相关。在Eisn等人的病例对照国际研究中，BRCA1和BRCA2突变携带者RRSO后的乳腺癌风险降低分别为56%（OR,0.44;95%CI,0.29–0.66;P0.)和43%（OR,0.57;95%CI,0.28–1.15;P=0.11）（根据口服避孕药的使用情况和奇偶校验位进行调整）[]。在另外两项研究中比较了接受RRSO和仅选择监测的BRCA1/2突变携带者，乳腺癌风险的HR值分别为0.47（95%CI,0.29–0.77）[]和0.30（95%CI,0.11–0.84;P=0.）[]。这些研究得到了一项荟萃分析的进一步支持，BRCA1/2突变携带者RRSO后的乳腺癌风险降低50%[]。

一项前瞻性队列研究结果提示，与BRCA1突变携带者相比，RRSO可能与BRCA2突变携带者乳腺癌风险的显著降低相关[]。另一项包括例I或II期乳腺癌以及BRCA1/2突变的女性的回顾性分析显示，卵巢切除术与BRCA1突变携带者乳腺癌死亡风险降低有关（HR,0.38;95%CI,0.19–0.77,P=0.），但在BRCA2突变携带者中无此相关性（P=0.23）[]。携带BRCA1/2突变的ER阴性乳腺癌患者的死亡风险也受到显著影响（HR,0.07;95%CI,0.01–0.51,P=0.）。

近期一项荷兰的前瞻性队列研究（N=）没有在选择RRSO的BRCA1/2突变携带者与非携带者之间，在乳腺癌发病率方面发现统计学差异，不论突变是BRCA1或BRCA2[]。调查人员认为，之前的研究结果显示乳腺癌风险降低50%可能存在偏倚的影响，尤其是在对照组中包含具有乳腺癌或卵巢癌患病史的人以及人次的偏倚。一项研究结果显示，RRSO对BRCA1/2突变携带者乳腺癌的发病有保护作用（HR,0.59;95%CI,0.42–0.82,P0.）[]。

携带BRCA1基因突变的患者中，相较于41-50岁之间选择RRSO的女性（OR,0.50;95%CI,0.27–0.92），40岁以下选择RRSO的女性乳腺癌风险降低更多（OR,0.36;95%CI,0.20–0.64）[]。而对于年龄在51岁以上的女性，乳腺癌风险没有显著的降低，但是只有少数女性被纳入该组别[]。然而Rbbck等人的研究结果也表明，50岁以后选择RRSO与乳腺癌风险的显著降低无关[]。最近的一项研究显示（N=），卵巢切除术与BRCA1/2突变携带者乳腺癌风险的降低无显著相关性[]。然而在50岁以前被确诊患有乳腺癌的BRCA2携带者的分层分析显示，卵巢切除术与乳腺癌风险82%的降低相关（HR,0.18;95%CI,0.05–0.63;P=0.），而BRCA1携带者风险降低无统计学意义（P=0.51）。由于考虑到年龄和特定突变（BRCA1vs.BRCA2），RRSO对乳腺癌风险影响的数据有限，RRSO的最佳年龄很难确定。

据报道，接受RRSO治疗的女性进行短期激素替代疗法（HRT）并不会否定与手术相关的乳腺癌风险的降低[]。此外，BRCA1突变携带者的病例对照研究结果显示，HRT的应用与绝经后BRCA1突变携带者乳腺癌风险增加无关[]。然而考虑到非随机研究中固有的限制，突变携带者在接受RRSO后应谨慎考虑HRT的使用[,]。

输卵管切除术（保留卵巢的输卵管手术摘除）完成率正在增加，尤其是在50岁以下的女性中[]。尽管有关该手术的安全性和可行性的已有一些证据[,]，但仍然需要更多关于其降低卵巢癌风险的数据[,]。此外，接受输卵管切除术而未进行卵巢切除术的BRCA1/2携带者可能无法像接受卵巢切除术的携带者一样使乳腺癌风险降低50%。因此目前专家组并不建议BRCA1/2携带者仅将降低风险的输卵管切除术作为管理标准。间歇性输卵管切除术伴延迟卵巢癌切除术的临床试验正在进行中（例如NCT,NCT）。

NCCN指南专家组推荐，RRSO适用于具有已知的BRCA1/2突变的女性，尤其是35-40岁之间携带BRCA1突变的女性。对于携带BRCA2突变的女性，延迟RRSO至40-45岁来管理卵巢癌风险是合理的，因为携带BRCA2突变的女性卵巢癌发病都较晚[]。只有在生育完后才能考虑RRSO。腹腔冲洗应在手术中进行，病理评估应包括对卵巢和输卵管的精细切片。美国病理学家学会（2）公布的方案可以就样本评估的细节进行参考[]。参见NCCN卵巢癌指南的治疗结果（







































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