绝经后激素替代疗法的个性化药物选择

绝经是女性生命进程中的一个生理现象，其本质是卵巢的功能衰竭，随之而来的是女性多种绝经症状，如潮热、出汗、睡眠障碍、焦虑烦躁、排尿困难、反复泌尿系感染、骨质疏松症、糖代谢障碍、早老性痴呆等，严重影响女性生活质量。激素替代疗法（hormonereplacementtherapy，HRT）已经发展几十年时间，人们对其利弊的认识几经波折，经历了极其曲折的过程，目前已确认，HRT是缓解绝经相关症状的最有效方法，可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。本文旨在通过文献复习，探讨如何正确安全地运用HRT，如何针对每个个体选择恰当的治疗方案。

1HRT启动时机的选择

HRT于年由Geist和Spielman首先提出，在数十年的临床应用及利弊研讨中不断进步发展。年美国妇女健康协会（WHI）的研究报告指出：雌孕激素连续联合组与安慰剂组相比，心脏病、卒中、浸润性乳腺癌风险均上升，而结肠癌及髋骨骨折风险下降，由此得出结论：雌孕激素连续联合治疗不宜用于预防绝经后妇女心血管疾病，并且在预防绝经后妇女骨质疏松时，应考虑其对乳腺和心血管的风险。这在当时对HRT带来了很大的负面影响。但此后数年，经过对该研究充分的再分析发现，WHI研究人群年龄偏大，平均年龄为63岁，且HRT方案未能做到个性化给药，再分析结果显示如果绝经超过10年后开始HRT不能降低冠心病，而绝经20年以后再开始HRT则会增加冠心病风险，而那些在绝经10年以内开始HRT的妇女，则有比较低的冠心病风险，可见试验人群的年龄至关重要。根据这些研究结果，被称为窗口期”的理论逐渐形成。

“窗口期”理论指的是绝经10年以内，一般为60岁以下女性，在此阶段开始HRT，效益最高，会形成一个对骨骼、心血管和神经系统的长期保护作用的时间段，而各种雌孕激素治疗相关风险极低。年国际绝经学会（IMS）指南和中华医学会妇产科学分会绝经学组制定的指南中均指出，HRT的安全性很大程度上取决于HRT的启用时机，“窗口期”是启动HRT的最佳时期。一项来自丹麦的研究将例45～58岁的妇女随机分为HRT组和安慰剂组，服药时间达11年，而随访时间长达16年，其结果是妇女在绝经早期接受HRT能明显降低心肌梗死死亡率，而不增加癌症、中风及血栓风险。确立了HRT的启动时机为“窗口期”是近10年HRT研究最为重要的进展。

在临床工作中，围绝经期和绝经早期是HRT应用的重要“潜力治疗窗”，那么如何识别绝经过渡期对临床的实际应用有重要的指导作用。绝经过渡期的起点是40岁以上的妇女，在10个月之内发生两次相邻月经周期长度的变化≥7天，绝经过渡期晚期的标志是跃过2个或2个以上月经周期。在临床工作中，绝经过渡期的起点是一个标志点，其对于识别绝经过渡期，在合适的时间启用HRT非常重要。大多数患者是以月经紊乱为最初的表现，但也有部分患者以潮热出汗等症状为最初的临床表现，需要医生根据患者的临床表现和症状灵活对待。

2HRT常用的雌孕激素及给药方式

HRT使用的激素包括雌激素和孕激素，常用的雌激素给药途径有口服、经皮、经阴道局部用药等，孕激素的给药途径多为口服，也可阴道用药。

2.1口服雌激素

主要特点是使用方便，价格相对便宜，是一种经典的用药方式。口服药物后会经过肝脏代谢，即存在肝脏首过效应，对脂代谢和糖代谢具有一定的益处，但同样因肝脏首过效应，可能影响出凝血系统，故不宜用于有血栓形成高危因素的患者。合并高胆固醇血症者建议选择口服雌激素，对皮贴过敏者也可口服途径用药。天然雌激素对肝代谢影响最小，HRT时建议尽量使用天然雌激素。

常用的天然雌激素有结合雌激素（商品名：倍美力）0.mg/片或0.3mg/片，倍美力用于HRT已有70年历史，通常将每日口服0.mg倍美力或与之相当的剂量称为标准剂量；戊酸雌二醇（商品名：补佳乐）1mg/片，每盒21片，是微粉化和酯化的雌二醇（E2），溶解性好，口服后迅速水解为E2及戊酸；17β-E2，与人体内天然存在的E2结构相同，既可口服，也可经阴道用药，目前仅在复方制剂芬吗通的前14片中含有，无单一商品。

2.2经皮雌激素

经皮肤吸收直接进入体循环，生物利用度高，雌激素用量降低，可以避免肝脏首过效应，降低三酰甘油，提高胰岛素敏感性。研究显示经皮雌激素对于血栓的高危人群相对安全，年Canonico等[11]研究报告，与对照组相比，口服雌激素组、经皮雌激素组静脉血栓的相对危险度（HR）为1.7（95%CI：1.1～2.8）和1.1（95%CI：0.8~1.8），口服和经皮雌激素的危险性显著不同（P=0.01）。此外经皮雌激素还可降低胆道疾病风险及手术率，年Liu等[12]研究报告，使用经皮途径给药者，因胆囊病住院和行胆囊切除术的比例少于口服给药组（1.17vs.1.74，P＜0.)。与口服雌激素相比，对于合并尚未控制的糖尿病及凝血功能障碍、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症者需要HRT时，推荐相对安全的经皮途径。而高胆固醇血症者需要HRT时最好选用口服途径给药。

目前临床常用的经皮吸收雌激素有贴剂和凝胶。半水合E2皮肤贴剂（商品名：松奇）每片含半水合E21.5mg，每日释放50μg。另有E2凝胶40g/支，每克含17β-E20.6mg。

2.3经阴道用雌激素制剂

因局部用药，不受“窗口期”的限制，避免了全身系统用药的不良反应，治疗局部泌尿生殖道的萎缩症状效果显著。阴道用雌激素制剂用法类似，均为最初2周内每日1次，经阴道用，待症状缓解后，改为每周用药2次。

前国内常用阴道用雌激素介绍如下：结合雌激素软膏（商品名：倍美力软膏），每克软膏中含活性成分0.mg结合雌激素，每支14g；雌三醇软膏（商品名：欧维婷）每克软膏中含活性成分雌三醇1mg，每支15g；普罗雌烯阴道胶囊/乳膏（商品名：更宝芬），胶囊每粒含普罗雌烯10mg，每盒10粒，乳膏中每克含普罗雌烯10mg，每支15g；氯喹那多普罗雌烯阴道片（商品名：可宝净）每片含普罗雌烯10mg和氯喹那多mg，每盒6片。

2.4孕激素

给药途径多以口服为主，也可阴道用药。不同孕激素在不同组织中转化、代谢及对血管影响不同，其作用差异很大。此外，研究表明HRT中孕激素的选择对乳腺癌风险也至关重要，天然黄体酮或地屈孕酮与E2联合应用，不增加乳腺癌风险，而其他各种合成孕激素与雌激素联合应用则会增加乳腺癌风险，因此近年来HRT中的孕激素成为研究热点，目前在进行HRT时建议首选天然孕激素或接近天然的孕激素。

前常见的天然孕激素有微粒化黄体酮软胶囊（商品名：安琪坦），mg/粒软胶囊，30粒/盒，口服～mg/d,也可阴道用药，避免肝脏的首过效应；微粒化黄体酮胶丸（商品名：琪宁），mg/胶丸，6粒/盒，口服~mg/d,也可阴道用药；微粒化黄体酮胶囊（商品名：益玛欣），50mg/粒胶囊，20粒/盒，口服～mg/d，只可口服，不可阴道用药。还有一些接近天然的孕激素如地屈孕酮（商品名：达芙通）10mg/片，每盒20片，其为逆转孕酮，无雄激素活性或抗雄激素活性，与E2联合应用，不增加乳腺癌风险；屈螺酮为一种新型孕激素，具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，可减轻水钠潴留，并可轻度降低血压，目前无屈螺酮的单方制剂，只在复方制剂E2屈螺酮片（商品名：安今益）中含有，并无单一商品[15]。

2.5复方制剂

优点是服用简单方便，患者依从性好，但因为剂量固定，不便于个体化用药。

目前，常用的复方制剂有两类：雌孕激素连续联合制剂和雌孕激素序贯制剂。雌孕激素连续联合制剂为E2屈螺酮片（商品名：安今益），每盒28片，每片含E21mg和屈螺酮2mg，用法为1片/d，因其内含的屈螺酮具有抗盐皮质激素的作用，尤其适用于血压不稳定或血压轻度升高的女性。雌孕激素序贯制剂有两种，一种为戊酸E2/E2环丙孕酮片（商品名：克龄蒙），每盒21片，前11d每片含戊酸E22mg，后10d每片含戊酸E22mg和醋酸环丙孕酮1mg，用法为1片/d连用21d后停7d再开始使用下一盒；另一种为E2/E2地屈孕酮片（商品名：芬吗通）每盒均为28片，均由14片17β-E2和14片17β-E2加地屈孕酮（10mg/片）组成，有两种剂型，17β-E2的剂量分别为1mg/片或2mg/片，1片/d，无需停药。

2.6其他

另外还有一种HRT的常用药物为替勃龙（商品名：利维爱），其有效成分是7-甲异炔诺酮，2.5mg/片，每盒7片，本身不是雌激素或孕激素，口服后的代谢产物产生雌孕激素活性和弱的雄激素活性，用法为1.25～2.5mg/d，类似于连续联合用药，不停药，无周期性出血。替勃龙缓解各种症状的效果与传统的雌孕激素联合应用方案相似，其优点有不刺激子宫内膜增生，阴道出血的发生率低，不增加乳腺密度，乳腺痛发生率低，减少应用后发生乳腺癌的风险，另外对抑郁和焦虑情绪改善显著，目前应用较广泛。

3治疗方案的选择

HRT作为一种医疗措施，在初次就诊时应仔细采集病史，包括患者年龄、绝经时间、主诉、既往病史、手术史及重要的家族史等，进行基本的检查，至少应包括肝肾功能、血脂、子宫、宫颈、卵巢和乳腺的检查，并评估有无心血管疾病的高危因素，根据以上结果，判断是否有HRT的适应证、禁忌证或慎用情况，尽可能在雌激素缺乏的早期（即“窗口期”）开始使用HRT；在进行HRT治疗时，需从生活质量、健康优先和个体风险因素等多方面进行考虑，综合评估利弊后选用适宜于个体的最低有效剂量进行个性化治疗。接受HRT治疗的患者，建议在用药后1，3，6个月和1年时分别进行随诊，用药1年后建议每年随诊一次。

对于已经切除子宫、有雌激素缺乏、不需要保护子宫内膜的患者可选择单用雌激素，如连续口服戊酸E20.5～1.5mg/d或结合雌激素0.3～0.mg/d，也可使用经皮贴剂半水合E2贴剂25～50μg/周或E2凝胶1.25g/d经皮涂抹。

对于月经紊乱但无其他绝经临床症状者，为调整月经保护子宫内膜，可选择单用孕激素，建议每月用10～14d天然孕激素如微粒化黄体酮mg/d或地屈孕酮10mg/d。

对于月经紊乱并伴有如潮热、多汗、关节痛、情绪异常等临床相关症状者，建议可选用雌激素、孕激素的序贯疗法，即可有效缓解绝经相关症状，还能恢复规律月经保护子宫内膜。如雌激素戊酸E20.5～1.5mg/d或结合雌激素0.3～0.mg/d，还可选用半水合E2贴剂25～50μg/周或E2凝胶1.25g/d经皮涂抹，每月应用21～28d，后10～14d加用天然孕激素如地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮mg/d；也可选用复方制剂如E2/E2地屈孕酮片、戊酸E2/E2环丙孕酮片，1片/d。当患者在进行雌孕激素序贯方案治疗一段时间后，出现服药后没有周期出血时，可向患者解释已进入绝经后期，建议患者改服连续联合方案。

对于已经绝经，且不希望来月经的妇女，可选用连续联合方案，每日均使用雌激素加孕激素，雌激素多采用戊酸E20.5～1.5mg/d或结合雌激素0.3～0.mg/d，也可使用经皮贴剂半水合E2贴剂25～50μg/周或E2凝胶1.25g/d经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或微粒化黄体酮胶丸mg/d。或者选用复合制剂如安今益1片/d或替勃龙1.25～2.5mg/d。

绝经后妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等生殖泌尿道萎缩的症状十分常见，约12%～15%的50岁以上妇女有以上症状。全身用药和阴道局部用药都可以缓解上述症状。如果患者既有潮热出汗等全身症状，又有阴道干涩的局部症状，则建议采用全身用药；如年龄较大，已经超过窗口期，只有阴道干涩等局部症状时，推荐阴道局部用药，即所谓的局部问题局部解决。

有部分患者虽然月经规律，但已经出现如潮热、多汗、关节痛、情绪异常、睡眠障碍等临床相关症状影响生活质量，还有部分患者不愿接受HRT或存在HRT禁忌证，可选择其他非激素制剂治疗绝经症状。主要包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，国内外研究表明，此类药物对于绝经相关症状的缓解安全有效[17]。但其效果和不良反应与HRT不同，对于长期使用上述治疗方式的安全性和疗效有待进一步研究。

4HRT剂量的选择

在临床上确定用药剂量时，一般把口服0.mg/d结合雌激素或与之相当剂量用药称为标准剂量HRT，微粒化E21.0mg，E2皮贴0.05mg与之具有相同生物学效应；把口服0.3mg/d结合雌激素或与之相当称为小剂量HRT，研究显示小剂量HRT也可以有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状，预防绝经后骨量丢失，满足大部分患者的治疗需求。

在临床中导致许多患者终止HRT的重要原因为乳腺痛和阴道出血，小剂量HRT时乳腺痛和阴道出血发生率低于标准剂量HRT，长期小剂量HRT时患者的依从性更好。

对部分合并慎用情况的患者，如子宫内膜异位症（EMs）患者更应该考虑剂量的影响。对于EMs，根据“雌激素窗口理论”，应选择一个既不刺激EMs病灶生长、又能缓解症状的剂量，因此小剂量HRT应该是这些患者的最佳选择。对于合并子宫肌瘤的患者，小剂量HRT也是更佳的选择。但并非所有患者都只能选择小剂量HRT。如卵巢早衰患者，使用标准剂量甚至大于标准剂量的方案更为恰当。应结合患者的年龄、绝经时间、个人的具体情况选择恰当的剂量。对于年龄较轻、刚进入绝经期的患者所需剂量相对较大，可选用标准剂量；在随诊过程中，随着绝经时间的延长、年龄增大或者不良反应的发生，可调整药物剂量为小剂量。

5HRT的个性化选择

每个女性都是独一无二的，在选择HRT方案时应充分考虑个体差异来制定治疗方案，根据患者的年龄、绝经时间、既往病史、现有合并症、现有临床症状综合考虑，选择合适的药物、恰当的给药途径、最低起效的剂量，并且督促患者在所建议的时间内随诊，在随诊过程中还要根据患者有无症状改善、有无出现药物的不良反应及用药时间长短随时调整药物。例如对于合并有其他疾病者如胆囊疾病、乳腺疾病、高血压等可根据具体情况来调整。如合并肝胆疾病者可选择经皮雌激素，合并乳腺疾病者可选择小剂量的替勃龙，合并轻度高血压者可选择有抗盐皮质激素的安今益，在治疗期间应至少每年进行一次体检，根据症状和体检结果进行个体评估，并决定是否长期应用，没有必要限制HRT的期限，只要预期利大于弊时可继续给予HRT。

总之，HRT可以改善近期绝经相关症状，预防老年慢性代谢性疾病，是寿命不断延长的女性保持老年期间高水平的生活质量、预防老年慢性疾病、节约医疗资源、改善家庭负担的有效治疗方法。但需要依据患者的年龄、绝经时间、症状侧重、家族疾病史和基础疾病的存在情况进行个体化治疗。

参考文献：略

欧华综述；郁琦审校

作者单位：医院（欧华）；医院妇产科（郁琦）

通信作者：郁琦

文章来源：《国际生殖健康/计划生育杂志》年9月第32卷第5期