卵巢癌的输卵管起源学说对妇科手术决策的影

作者：王登凤，张国楠

来源：中国实用妇科与产科杂志

摘要

近年来有观点认为卵巢浆液性癌和腹膜浆液性癌可能起源于输卵管。因此,手术方式上的一些简单改变,如对于有基因风险人群行预防性双侧输卵管切除术取代双侧输卵管卵巢切除术,在降低卵巢癌和腹膜癌的发生风险的同时尚可避免卵巢切除术后的一些相关并发症。

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。在年，约有例新发患者，病例死亡[1]。虽然在手术和辅助治疗方面已有很大进步，但卵巢癌的预后仍然很差，5年生存率只有约45%[2]。多数卵巢癌患者在就诊时已届中晚期，与缺乏对卵巢癌的癌前病变或早期卵巢癌的有效筛查手段有关，而这则有赖于对卵巢癌起源的准确认识。

最早，认为卵巢癌的发生与卵巢排卵有关，这一观点得到了一些流行病学研究的支持，如因怀孕或哺乳而中断排卵的妇女患卵巢癌的风险较低。但也有不支持这一观点的流行病学现象，如多囊卵巢综合征患者虽排卵稀少，但患卵巢癌的风险却相对较高。而近年来，关于卵巢癌的起源有了新的观点：作为最多见的组织学类型，卵巢浆液性癌和腹膜癌可能均起源于输卵管伞端。这一新观点对传统手术方式产生了一些影响。随之带来的问题是，首先，对有卵巢癌遗传倾向者，如BRCA突变携带者，是否可采取预防性双侧输卵管切除术来取代传统的双侧输卵管卵巢切除术?其次，普通人群在接受子宫切除术或其他非癌症的盆腔手术时是否应该同时切除双侧输卵管以降低卵巢浆液性癌和腹膜癌的发病风险?

1卵巢癌的输卵管起源学说

卵巢癌的输卵管起源学说主要是基于以下发现：有研究在BRCA突变者预防性切除的双附件标本中发现(从13例～例不等)，4%～38%有隐匿性癌，而这其中57%～%发生在输卵管远端[3]。在没有BRCA突变的普通人群的卵巢浆液性癌和原发性腹膜浆液性癌中，约33%～61%存在输卵管隐匿癌[3]。这些隐匿性上皮内癌也被称为输卵管浆液性上皮内癌(seroustubalintraepithelialcarcinoma,STICs)，其特征是上皮分层，核质比增加，核极性消失呈多型性，无纤毛细胞，分布广的p53强表达，有较高的细胞增殖指数(Ki%)，γH2AX表达增加(可增至90%)，双链DNA标记物变弱等，这也是基因不稳定的表现之一[4]。

还有一些关于早期输卵管良性病变的报道，如输卵管浆液性上皮内病变(seroustubalintraepitheliallesion，STILs)与输卵管上皮内病变过渡期(tubalintraepitheliallesionsintransition，TILTs)，其特征是有过表达的p53，细胞增殖指数较低(Ki67在10%～40%)，以γH2AX免疫学阳性为DNA损伤的证据(比STICs中的少);STICs和STILs多发生于输卵管伞端。此外，又有学者提出了分泌型上皮细胞生长过度(secretorycelloutgrowth，SCOUTs)的概念，认为其是最早期的输卵管良性病变，至少包括了30个连续生长的分泌型上皮细胞，以假复层方式排列，PAX2和ALDH1表达低，PTEN和Ki67指数低，多缺乏p53表达;可发生于输卵管的任意部位[3]。

有研究证实，从STICs到卵巢高级别浆液性癌和腹膜癌具有分子学连续性，是与克隆相关的，且都存在RSF-1、CyclinE、p16、FASN、Stathmin1、层粘连蛋白γ1等基因表达的上调，支持了其输卵管起源的说法[5-9]。而在STILs和STICs中，都存在层粘连蛋白γ1的过表达，意味着在这两者之间可能也有分子学关联[9]。已证实在多种癌前病变中存在端粒缩短和γH2AX的高表达，而有研究指出：在STICs中有比高级别浆液性癌中更短的端粒和γH2AX过度表达，而且STICs和卵巢癌的卵巢端粒长度不同，因此认为STICs不是从卵巢癌转移而来，而是导致卵巢癌发生的输卵管癌前病变[10]。Kim等[11]在小鼠模型上也证实了输卵管是卵巢高级别浆液性癌的起源，并且与人卵巢癌有分子学相似性;在该研究中，切除卵巢后，小鼠仍有可能发生浆液性癌，但切除输卵管后则能预防卵巢癌的发生。

卵巢癌的发生也存在另外一种情况：在没有发生STICs的患者中，卵巢癌则可能起源于卵巢本身。这时存在另外一种癌前病变，称为卵巢上皮异型增生。

也有学者提出其他的观点，比如卵巢癌可能来源于卵巢表面上皮与输卵管伞端上皮之间的移行上皮等。但就现有的文献看来，输卵管起源学说(SCOUTs-STILs-STICs)更占优势一些，并且认为卵巢癌同时也存在卵巢本身起源的途径。

2预防性切除输卵管手术

这一新的卵巢癌的输卵管起源学说，对于预防性治疗的手术方式产生了一定的影响，也提出了一些新问题。在BRCA人群中，在其完成生育以后预防性行双侧输卵管切除术，在绝经后行双侧卵巢切除术，是否优于同时行双侧输卵管卵巢切除术?另外，因为STICs和STILs常发生于输卵管伞端，是否能以输卵管伞端切除术取代输卵管切除术做为预防性治疗方式呢?但SCOUTs可发生于输卵管的任意部位，那么输卵管切除术相较于输卵管伞端切除术而言，可能更适合作为预防性的手术方式，而且从围手术期风险和对患者术后生存质量的影响方面来说，输卵管伞端切除术并不比输卵管切除术更具有优势。此外，强调为了完全切除输卵管间质部而行子宫切除术或双侧宫角切除是否必要呢?这一点尚存在争议，但毕竟目前没有发生于间质部的输卵管癌的报道。因此，目前不推荐为了切除输卵管间质部而行子宫切除术。

基于卵巢癌的输卵管起源学说，以输卵管切除术替代输卵管卵巢切除术，可以避免因卵巢切除而带来的绝经相关疾病的发病率和病死率，如心血管疾病、骨质疏松、神经系统疾病等，以及伴随的生活质量的下降。但在BRCA突变者行预防性输卵管切除术的标本中，并不是%都存在STICs或其他的输卵管病变。并且部分有遗传特征的卵巢癌(比如在MLH1、MSH2错配修复基因有突变的Lynch综合征)可起源于卵巢本身，而这一观点支持了为降低发病风险同时切除输卵管和卵巢，但其临床应用有待进一步的研究[12]。因此，在有基因风险的人群中，仍推荐行双侧输卵管卵巢切除术。在普通人群中，对于没有生育要求者，以双侧输卵管切除术取代输卵管结扎术是否更有益?或者在因良性疾病行子宫切除术时同时切除双侧输卵管是否有益?有研究显示：在子宫切除术后、并保留了输卵管卵巢的患者中，约0.1%～0.75%发生了卵巢癌[13]。一项随访时间长达24年的研究中，共有29,例因良性疾病行子宫切除术，其中16,例(55.6%)同时切除了双侧卵巢，13,例(44.4%)保留了卵巢，结果显示：切除双侧卵巢虽然降低了乳腺癌和卵巢癌的发病风险，但同时却也增加了其他原因导致死亡的风险，尤其是增加了冠心病和肺癌的发生风险;若手术后预期寿命为35年，切除卵巢组中每9例就有1例发生早期死亡，在保留卵巢组中，仅有34例(0.3%)死于卵巢癌[14]。由此可见，在普通人群中，单纯切除输卵管既可降低卵巢癌的发生风险，同时又可避免由于切除卵巢而导致的相关并发症。一项包含了13个研究的Meta分析结果显示，输卵管结扎术可使卵巢浆液性癌和卵巢子宫内膜样癌的发生风险降低34%[15]，这可能与输卵管结扎术后卵巢的功能受到了影响、以及对阴道来源的致癌物、近端输卵管和子宫内膜细胞的机械性阻断有关。但输卵管切除术后能降低卵巢癌发生的风险仍是未知。

基于现有的研究结果，在有基因风险的人群中，仍主张行双侧输卵管卵巢切除术;在普通人群中，主张输卵管切除术优于输卵管结扎术，并且在因良性疾病行子宫切除术时可同时行双侧输卵管切除术。首先，双侧输卵管切除术较输卵管结扎术而言能更有效地避孕;其次，在完成生育后或因良性疾病切除子宫后，输卵管也失去了其运送精卵细胞的生理意义，并且切除双侧输卵管几乎不会给患者带来额外风险和影响;最后，能一定程度地减少卵巢浆液性癌、腹膜浆液性癌的发病风险。

3注意手术相关细节问题

尽管输卵管切除术是一个简单的手术，但现在有观点认为还是应该对其进行标准化实施。首选的仍是腹腔镜微创手术。在进行手术操作前应先对整个盆腹腔进行仔细、全面的探查，并建议有序的盆腔冲洗行肿瘤细胞学检查，特别是对有BRCA突变者。Manchanda等[16]总结分析了19篇为降低患癌风险预防性行卵巢输卵管切除术(Risk-reducingsalpingo-oophorectomy,RRSO)的文献，共包括例患者，发现45例I期浸润性卵巢癌/输卵管癌，其中5例腹腔细胞学检查阳性，16例阴性，24例未行腹腔细胞学检查或未报道数据;分析11篇文献例RRSO中，发现有31例STICs，其中10例细胞学检查是阳性。腹腔细胞学检查的阳性率相对较低可能是因为：有腹水时腹水采集部位局限或太少，或无腹水时用腹腔冲洗不完全，或恶性肿瘤细胞脱落较少等。也有腹腔细胞学结果为阳性，但未发现STICs或卵巢癌的报道[17]。分析其原因可能是存在未被发现的腹膜癌或隐匿性输卵管卵巢癌。由此，有学者认为“腹腔细胞学阳性可能代表着早期未被发现的微小浸润病变和/或腹膜癌患病风险增加的一个预测标志物。”

已证实对BRCA突变者预防性行双侧输卵管卵巢切除术能显著降低卵巢癌和原发性腹膜癌的发病风险，但发生风险并不是零，据报道腹膜癌可发生在预防性手术后27年[18]。隐匿性癌可以保持静止状态多年，其具体机制仍不清楚。可能是未被发现的早期微小浸润腹膜癌或腹膜浸润癌癌前病变，也可能是因为宫角处的输卵管间质部的残留。有研究显示，常规输卵管切除术后残留的输卵管长度达21mm，表面积达mm2，其上保留着有活性的输卵管上皮[19,20]。而残留的输卵管中可能就存在输卵管上皮的异常改变，如SCOUTs。虽然没有关于宫角处STICs或输卵管癌的报道，但仍有观点认为切除输卵管必须完全直到宫角处。另外值得提出的是，腹腔镜手术时应小心使用双极电凝，因为对输卵管的电热损伤可能影响病理学检查。最后，输卵管的组织病理学检查应该仔细、全面，如输卵管伞端切片和广泛检测(sectioningandextensivelyexaminingthefimbriatedend，SEE-FIM)流程的应用，能显著提高输卵管病变的检出率。具体地说，就是整条输卵管应该在福尔马林液中固定至少4小时，以减少上皮组织变质的可能;取材要求伞端部位要多处纵向切开，然后横向切开(每2～3mm)仔细检查，不漏掉病变部位;对整条输卵管和多个伞端切片进行组织病理学检查[3]。

综上所述，基于这一新的卵巢癌的输卵管起源学说，行输卵管切除术作为降低卵巢癌发病风险的手术预防具有一定的重要价值，并可能由此产生卵巢癌的有效筛查方法和敏感的标记物，以减少卵巢癌的发生率和死亡率。目前，加拿大妇科肿瘤学协会已明确推荐对行子宫全切术者或要求绝育者行双侧输卵管切除术。但这仍需进一步的研究以明确这一学说的确切分子学机制。

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