化疗耐药卵巢癌的全基因组特征

研究背景

过去30年间，高度浆液性卵巢癌（HGSC）患者的总体生存期有了小幅度的提高，标准化疗并没有超越含铂类为基础的联合化疗。对难治疗的、耐药的、敏感的和符合获得性耐药的92个患者的DNA样本进行全基因组测序研究，以期更好的理解临床表型的驱动基因以及如何克服化疗选择下HGSC基因组的异质性和适应性问题。

研究方法

选取94个浆液性卵巢癌（HGSCs）患者原发样本、腹水样本和尸检样本共个样本进行WGS研究，同时采用转录、甲基化、miRNA表达分析支撑WGS的数据。

研究结果

基因断裂导致驱动基因突变

在80个实体瘤和12个腹水样本中共找到个SV体细胞突变（每个肿瘤组织中含有48到个不等）（图1a）。与乳腺癌类似，伴有BRCA1失活的实体瘤样本中涉及大量的染色体区域中结构变异（图1a-d）。19号染色体通常含有局部的断裂，特别是在含有19q12和CCNE1基因座扩增的样本中（图1b,c）。与之前的研究报道一致，在本研究中所有样本中的TP53突变普遍存在。另有超过一半的原发瘤样本中，检测到同源重组修复功能受损或BRAC甲基化。多个样本中抑癌基因RB1、NF1、RAD51B、PTEN和化疗抗性基因CCNE1发生突变，且CCNE1基因突变与同源重组通路不同。

图1HGSC的基因组特征。a,80个实体瘤和12个腹水样本的结构变异。b,基因组高度重排拥有至少7条染色体包含成群的断点区域（蓝色方块），高密度的断点（橙色），前两种情况都含有（红色），高密度的内部染色体易位（紫色）。c,表现出局部复杂重组的成群断点少于7条染色体的基因组图。d,显著变异的驱动基因和同源重组修复基因被重排破坏。

突变特征

通过对癌症基因组的突变分析显示出了明显的单核苷酸替代模式，在肿瘤的发生过程中它们中的大多数都与致癌物质暴露和突变过程有着紧密的联系。对于大多数样本来说，患者诊断年龄与CCNE1扩增紧密相关（图2）。如果样本只发生BRCA基因突变，进行化疗治疗是敏感的，但一旦样本出现CCNE1突变基因，那么进行化疗较难或会产生抗性。

图2原发的高水平浆液性卵巢癌中的突变特征。竖形条代表80个原发瘤样本中BRCA（蓝色）和年龄（绿色）的特征突变比例。彩色区的面积指对首次化疗的反应和主要的突变特征。同源重组通路中有害的体细胞突变和种系突变被展示出来，如CCNE1的获得或扩增以及PMS2突变

临床关联

与之前的研究结果一致，19q12包含CCNE1的扩增是主要的结构变异，它与原发性的治疗失败密切相关，然而大多数患者的BRCA1和BRCA2基因中的体细胞突变或种系突变对于治疗都有令人满意的治疗应答。出现CCNE1突变的患者预后较差。进一步







































治疗头部白癜风
北京专治白癜风医院哪家最好