卵巢癌生物标志物存在的问题与应对

作者：

医院检验科徐国宾

中国医院西区、医院检验科邓芳

医院检验科徐笑红

医院苏海翔

深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司、美国罗斯威尔帕克综合癌症中心肿瘤外科黄华艺

卵巢癌是女性常见的一种恶性肿瘤，其发病率占妇科恶性肿瘤的第三位。根据美国癌症研究协会（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）的年度报告，预计年美国将有22,名妇女被诊断为卵巢癌，其中14,个妇女因卵巢癌死亡[1]。在我国，卵巢癌的发病率为52.1/10万人，死亡率为22.5/10万人[2]。

卵巢癌治疗效果差、发生转移和死亡率高的主要原因是该病发病隐蔽，早期无特殊症状和体征，因为卵巢位于下腹部的隐蔽部位，早期肿块（I-II期）较小不易觉察，病人也仅感觉精神较差、易疲劳、食欲不佳等非典型症状。等到肿块长大被患者发现而就诊时大多已是晚期（III-IV期）。卵巢癌发病率随年龄的增长而增加，尤其是绝经后。大部分患者确诊时已是晚期。仅有25%患者在I期发现，此阶段经治疗后5年生存率达95%以上，而III、IV期患者的5年生存率则只有20%左右，且因治疗而生活质量差。

卵巢癌的病理学分类有两大类：

上皮性卵巢癌和非上皮性卵巢癌。

上皮性卵巢癌包括：浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、未分化癌、移行细胞肿瘤、混合上皮肿瘤和未分类上皮性肿瘤。

非上皮性卵巢癌包括三种亚类：

1、生殖细胞肿瘤，包括：无性细胞瘤、內胚窦瘤、胚胎癌、多胚瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤和混合性生殖细胞肿瘤等；

2、性索-间质肿瘤，包括：支持-间质细胞肿瘤、颗粒-间质细胞肿瘤、两性母细胞瘤和男性母细胞瘤；

3、其它肿瘤，包括：脂肪细胞肿瘤、性腺母细胞瘤、非特异性软组织肿瘤、未分类肿瘤。

对于卵巢癌，目前仍缺乏有效的筛查手段。患者通常是自我发觉下腹部包块，或在例行体检超声检查时发现包块而到妇科进一步检查，由病理检查而确诊。

一直以来，虽然血液卵巢癌标志物、腹部超声和阴道超声检查皆因敏感性和特异性不高问题而备受困扰，超声诊断往往与医生的经验水平以及不同医生间的判断能力有关。但血液肿瘤标志因检查方便、快捷在临床得到普遍应用，下面分别就临床常用的卵巢癌标志物和两种超声检查的特性进行概述。

1卵巢癌生物标志物CA

糖类抗原（carbohydrateantigen，CA）于年由Bast等[3]人从上皮性卵巢癌抗原检测出，是一种可被单克隆抗体OC结合的一种糖蛋白，来源于胚胎发育期体腔上皮。CA由MUC16基因编码，该基因的染色体定位为19p13.2。有60多个重复结构域，每个重复结构域由个氨基酸组成。CA表位可能存在于该区域的一个富含半胱氨酸的小环区域内。N端由个氨基酸组成，富含丝氨酸/苏氨酸残基，占邻糖基化的大部分。C端由个氨基酸的结构域，负责固定细胞膜。解离位点可能存在的区域，导致细胞外CA分泌[4]。

生理情况下，CA表达于眼部上皮表面、呼吸道和女性生殖道等组织中，起着非粘附保护屏障作用。在病理情况下，CA在除卵巢癌外的各种间皮细胞来源的良恶性肿瘤都有表达，因此缺乏特异性。仅对上皮型卵巢癌有诊断意义，且受月经周期、排卵、子宫内膜异位症、盆腔炎症等干扰而出现假阳性，因此绝经后妇女更合适。良性妇科肿瘤也有一定程度的升高。

至今，文献大量报道CA与卵巢癌的关系及其诊断价值，文献量已达约个。临床大量使用CA对卵巢癌进行筛查、诊断、治疗效果监测和预后评估，尤其是与超声检查联合后，对卵巢癌的诊治有一定的帮助作用。

CA对早期（I、II期）卵巢癌的敏感性较低，仅有50-60%左右，特异性也仅有约76%。如上所述，CA的特异性较差，受干扰的因素多，其与影像学结合诊断卵巢癌也会导致7.1%的假阳性（例中经病理诊断发现26例为良性肿瘤而非卵巢癌）[5]。

2卵巢癌生物标志物HE4

人附睾蛋白4（humanepididymisprotein4，HE4）于年从人远端附睾上皮细胞中发现，是一种蛋白酶抑制剂，在精子的成熟过程中起关键作用。年发现HE4在卵巢癌组织中高表达，但在癌旁组织中不表达，因此认为HE4可能是卵巢癌的标志物。年发现，大多数卵巢癌患者血清HE4水平明显升高，尤其在早期卵巢癌检测中，其敏感性高于CA，而在卵巢良性肿瘤患者及正常人血清中表达升高不明显。

生理情况下，HE4表达于附睾、泌尿生殖道上皮和呼吸道上皮。病理情况下，HE4主要表达于上皮性卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌和肾脏疾病。HE4的表达与性别有关，女性比男性高7-9%；HE4在女性的表达也与年龄呈正相关，55岁以上者比20岁者高约20%，绝经后显著升高。HE4还受吸烟和月经周期的影响，吸烟者较不吸烟者高20-30%。至今为止，文献报道HE4与卵巢癌的关系已有近篇。

健康人群中HE4的阳性率很低，仅有1%左右，而CA则有9.9%。妇科疾病中HE4的阳性率仅为1.3%，而CA为33.2%[6]。HE4对卵巢癌诊断的灵敏度较高，对于诊断Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌的灵敏度为62.4%，特异性为96%，对于Ⅲ期卵巢癌诊断的灵敏度为74.6%，特异性为96%[7]。HE4的另一个优点是可以在尿液中检测到，而且其水平与血清中的水平呈平行关系，这是真正的无创性检查[8]。

3卵巢癌标志物的联合检测及存在问题

近年来，临床上通过CA与HE4联合检测，配合腹部超声或经阴道超声检查而提高了卵巢癌的诊断率，尤其是从CA与HE4联合检测而算出的卵巢癌风险因子如恶性风险指征II（RiskofMalignancyIndexII，RMI-II）和恶性风险运算法（RiskofMalignancyAlgorithm，ROMA）的使用[9-12]。国际上多个机构已经把CA与经阴道超声联合检查作为卵巢癌筛查指南[13,14]。然而，两者的联合检测后其灵敏度也只有71%左右，通过ROMA值判断的灵敏度虽有86%[15]，但临床反馈仍存在很大争议，对早期卵巢癌的发现仍是一个问题。

存在以上问题的原因是临床研究中的设计存在欠缺，如：

1、病人入组的年龄分段；

2、病人是绝经前还是绝经后？

3、是否有良性妇科肿瘤对照组和完全无肿瘤的对照组？

4、组织类型、肿瘤分期和分级；

5、CA单一检查或与HE4联合检查？

6、病例组间以及病例组与对照组间病例数的对称分布；

7、所观察的病例数量；

8、所采取的检测方法和检测平台的一致性问题；

9、统计方法和特异性百分率的设定等指标。

有人总结已发表的关于CA和HE4与卵巢癌的关系论文篇，按上述条件进行过滤后，最终符合条件入围的只有16篇论文[16]。因此，将来的临床研究要充分考虑上述因素以获得可靠性的结论，指导卵巢癌的诊疗。

4研究展望

鉴于CA和HE4对卵巢癌的诊断仍然不理想，新的更有效的卵巢癌生物标志物的探索是一项重要工作。间皮素（mesothelin，SMRP）是一个在血和尿液中都存在的生物标志物，其对卵巢癌的诊断灵敏度虽然只有60%，但特异性可高达98%，是CA的一个补充[17]。有相当一部分的卵巢癌不表达CA但表达SMRP[18]。CA与MSRP联合检测的AUC可达0.，灵敏度和特异性都得到了提高[19]。骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）是另一种可能对CA有补充诊断价值的标志物，需要进一步大量临床研究。

总之，从目前所能用的卵巢癌诊断标志物和诊断方法来看，CA与HE4和盆腔超声/经阴道超声联合是公认的较有效的方法，最终由病理组织学确诊。新的更有效的卵巢癌生物标志物的探索是一项重要工作。

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[1]AACRCancerProgressReport.

[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,ZhangS,ZengH,BrayF,JemalA,YuXQ,HeJ.CancerStatisticsinChina,.CACancerJClin:-32.

[3]BastRCJr,KlugTL,StJohnE,JenisonE,NiloffJM,LazarusH,BerkowitzRS,LeavittT,GriffithsCT,ParkerL,ZurawskiVRJr,KnappRC.Aradioimmunoassayusingamonoclonalantibodytomonitorthecourseofepithelialovariancancer.NEnglJMed;:-7.

[4]NakamuraH,NishimuraT.History,molecularfeatures,andclinicalimportanceofconventionalserumbiomarkersinlungcancer.SurgToday.;47:-59.

[5]DoodRL,FlemingND,ColemanRL,WestinSN,LaraOD,LaFargueCJ,LiuJ,SoodAK.WhenOvarianCancerIsNot:CharacterizingNonovarianCancerPathologyinaLaparoscopy-BasedTriageSystem.IntJGyncolCancerJul20.doi:10./IGC..[Epubaheadofprint]

[6]EscuderoJM,AugeJM,FilellaX,TorneA,PahisaJ,MolinaR.Comparisonofserumhumanepididymisprotein4withcancerantigenasatumormarkerinpatientswithmalignantandnonmalignantdiseases.ClinChem;57:-44.

[7]HavrileskyLJ,WhiteheadCM,RubattJM,CheekRL,GroelkeJ,HeQ,MalinowskiDP,FischerTJ,BerchuckA.Evaluationofbiomarkerpanelsforearlystageovariancancerdetectionandmonitoringfordiseaserecurrence.GynecolOncol.;:-82.

[8]MacuksR,BaidekalnaI,DoninaS.Urinaryconcentrationsofhumanepidydimissecretoryprotein4(He4)inthediagnosisofovariancancer:acase--controlstudy.AsianPacJCancerPrev.;13:-8.

[9]FerraroS,RobbianoC,ToscaN,PanzeriA,PaganoniAM,PanteghiniM.Serumhumanepididymisprotein4vs.carbohydrateantigeninovariancancerfollow-up.ClinBiochem.Aug17.pii:S-(18)-9.doi:10./j.clinbiochem..08..[Epubaheadofprint]’

[10]HoshibaT,TanakaM.Optimizationofthetissuesource,malignancy,andinitialsubstrateoftumorcell-derivedmatricestoincreasecancercellchemoresistanceagainst5-fluorouracil.CellBiochemBiophys;72:-7.

[11]MooreRG,BrownAK,MillerMC,SkatesS,AllardWJ,VerchT,SteinhoffM,MesserlianG,DiSilvestroP,GranaiCO,BastRCJr.Theuseofmultiplenoveltumorbiomarkersforthedetectionofovariancarcinomainpatientswithapelvicmass.GynecolOncol;:-8.

[12]Melo?,VeríssimoR,FarinhaM,MartinsNN,MartinsFN.DiscriminativevalueofCA-,HE4,RiskofMalignancyIndexII(RMI-II)andRiskofMalignancyAlgorithm(ROMA)inthedifferentialdiagnosisofpelvicmasses:conclusionsfromareferralCentreinPortugal.JObstetGynaecol.Jun8:1-6.doi:10.1/...[Epubaheadofprint].

[13]KamalR,HamedS,MansourSM,MounirY,AbdelSallamS.Ovariancancerscreening-ultrasound;impactonovariancancermortality.BrJRadiol.Aug13:0571.doi:10.9/bjr.0571.[Epubaheadofprint].

[14]SturgeonCM,DuffyMJ,StenmanUH,LiljaH,BrünnerN,ChanDW,BabaianR,BastRCJr,DowellB,EstevaFJ,HaglundC,HarbeckN,HayesDF,Holten-AndersenM,KleeGG,LamerzR,LooijengaLH,MolinaR,NielsenHJ,RittenhouseH,SemjonowA,ShihIeM,SibleyP,S?létormosG,StephanC,SokollL,HoffmanBR,DiamandisEP;NationalAcademyofClinicalBiochemistry.NationalAcademyofClinicalBiochemistrylaboratorymedicinepracticeguidelinesforuseoftumormarkersintesticular,prostate,colorectal,breast,andovariancancers.ClinChem;54:e11-79.

[15]WangJ,GaoJ,YaoH,WuZ,WangM,QiJ.DiagnosticaccuracyofserumHE4,CAandROMAinpatientswithovariancancer:ameta-analysis.TumourBiol;35:-38.

[16]FerraroS,BragaF,LanzoniM,BoracchiP,BiganzoliEM,PanteghiniM.Serumhumanepididymisprotein4vscarbohydrateantigenforovariancancerdiagnosis:asystematicreview.JClinPathol.;66:-81.

[17]HellstromI,HellstromKE.SMRPandHE4asbiomarkersforovariancarcinomawhenusedaloneandin