曹泽毅教授HPV感染与妇科肿瘤的相关性
2019-3-7 来源：本站原创 浏览次数：次往期回顾（点击阅读）
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医院院长落泪之笔下辈子坚决不做医生多数HPV引起良性或非肿瘤性病变。与HPV有关的妇科肿瘤主要为宫颈癌及其癌前病变。为数不多的HPV研究也已涉及卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌。有报道卵巢癌组织中HPV16、18的检出率分别为1%～46%和35.7%，且与卵巢癌的临床分期和组织学类型无关；而正常卵巢或卵巢良性肿瘤HPV16、18均呈阴性。
子宫内膜癌HPV16、18阳性率可达6.%～13%，而正常子宫内膜均呈阴性。外阴基底细胞癌和湿疣样癌HPV阳性率可达83.3%，且以HPV16型为主，而外阴角化鳞癌HPV可呈阴性。宫颈浸润癌HPV检出率报道不一，最高者可达%，最低者也有50%。甚至在宫颈原位癌中也有87%阳性率的报道。
一、HPV与CIN
生殖道感染高危型HPV是宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（CIN）的主要危险因素。%的宫颈癌患者的高危型HPV检测阳性，高度病变（CINⅡ和CINⅢ）中约97%为阳性，低度病变（CINⅠ）阳性率为61.4%。与正常对照组相比，HPV感染的相对危险度（OR）在宫颈上皮内高度病变／宫颈癌和低度病变中分别为54.和6.4，表明HPV感染与宫颈癌有明显的相关性。
80%～90%的CIN有HPV感染。早期HPV感染时，病变的宫颈上皮出现典型的挖空细胞。在这些细胞中可见大量的HPV‐DNA和病毒壳抗原。HPV不适应在未成熟的细胞中生长，因此随着CIN病变严重，HPV的复制减少，病毒壳抗原消失。但具有转录活性的HPV‐DNA片段可整合到宿主细胞，导致宿主细胞的恶性转化。HPV感染多不能持久，常自然被抑制或消失。许多HPV感染的妇女并无临床症状，临床上可见许多CIN自然消退。当HPV感染持久存在时，在一些其他因素（如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等）作用下，可诱发CIN。CINⅠ主要与HPV亚型6、11、31和35有关，常为多亚型HPV的混合感染，病变由多克隆细胞增生而成，病症常局限在宫颈阴道部。若为高危型HPV感染，则病变由单克隆细胞增生所致；CINⅡ和Ⅲ主要与HPV16、18和33有关，常为单一亚型HPV感染，病变由单克隆细胞增生而成，可扩展至宫颈管内。目前已知：HPV6、11、4、43、44属低危型，一般不诱发癌变；而HPV16、18、31、33、35、39、45、51、5、56或58属高危型，可诱发癌变。高危型HPV亚型产生两种癌蛋白：E6和E7蛋白。癌蛋白可与宿主细胞的细胞周期调节蛋白（抑癌蛋白如P53、RB等）相结合（E6蛋白与P53结合，E7蛋白和RB，P和cyclinA结合），导致细胞周期调控失常，发生癌变。
影响宫颈病变的重要因素是HPV的感染状态。HPV感染，主要是高危型HPV感染，在30岁以下（18～8岁）性活跃的年轻妇女中颇为常见，我国的报告是4%～15%，但估计终身积累概率可达40%或更高。这种感染通常是一过性的，或称“一过性HPV携带（transientHPVcarriage）”，多数可以清除，平均时间是8个月。只有持续的HPV感染才发生宫颈上皮内瘤变或宫颈癌。平均感染8～4个月，可发生CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ，再过平均8～1年可发生浸润癌。所以要重视HPV感染和消退状态，如果连续次HPV阴性，甚至可以预测在5年内不会发生浸润癌。若大于30岁，HPV持续阳性，则为重点干预和监测对象。
二、HPV与宫颈癌
有如下证据支持HPV感染与宫颈鳞状细胞癌的关系：在宫颈癌组织中可以发现持续表达的病毒癌基因E6、E7；而且E6、E7通过调节宿主体内促进肿瘤生长的蛋白，具有使其恶性转化的作用；在宫颈癌细胞系中持续的E6、E7表达是维持其恶性表型的必备条件；流行病学研究指出高危型HPV感染是宫颈癌发生的关键因素。年10月诺贝尔医学奖也授予了发现HPV与宫颈癌关系的德国科学家哈拉尔德?楚尔?豪森，他于年就提出了HPV可能导致宫颈癌，而且进行了不断的研究，这一发现为开发宫颈癌疫苗奠定了基础。
90%以上的宫颈癌中可检测到HPVDNA，实验动物和组织标本表明，HPVDNA检测的含量与宫颈病变程度成正相关，HPV感染与宫颈癌的相对危险度高达50，而且HPV感染与宫颈癌的发生有时序关系，表明HPV感染是宫颈癌的病因，HPV感染是宫颈癌发生的必要条件和主要危险因素。
Jan﹒M﹒Walboomers的名言“几乎所有的宫颈癌病理样本中均能找到HPV，从而印证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症”。可以肯定地说，HPV感染是子宫颈癌发生的基本因素，其他诸如过早性生活、多产、多性伴、吸烟、口服避孕药等都是辅助或诱发因素。是否有HPV感染，或HPV能否被清除是能否发生子宫颈癌的关键。
宫颈癌是可以预防和治愈的，因为我们知道其原因，认真的普查和随诊可以预防，早期诊断可以治愈。从这一意义上讲，宫颈癌是感染性疾病，杜绝及根除HPV感染就可以消灭宫颈癌。
三、HPV与外阴、阴道、尿道癌
HPV感染与外阴鳞状细胞癌和阴道鳞状细胞癌的发生也存在一定的关系，其发病机制与宫颈癌的发病机制相似，相应的细胞学检查和HPV检测在外阴癌和阴道癌的筛查中也已进行，相应的临床研究也在进行，提示我们：在妇科肿瘤的诊治中不要忽视HPV的检测。90%的VIN患者具有HPV感染，VIN和外阴癌中的疣状癌和基底细胞癌与HPV感染具有直接的关系。多灶性的VIN与高危型HPV16、18和31有关，现在已确定为癌前病变。相反，外阴尖锐湿疣和VINⅠ往往与低危型HPV感染有关，如HPV6和11。60%的VAINⅢ或VIN在发病前期或者发病同时伴有宫颈CIN病变。大约10%的CINⅢ女性同期伴有其他部位的癌前病变，如伴有3%的VAINⅢ和7%的VIN。另外临床中也要重视外阴或阴道的高度病变中无论是VIN还是VAIN有些是来源于宫颈癌或宫颈的CINⅢ，所以对于宫颈癌或CINⅢ的患者也要注意外阴和阴道病变的检查；反之亦然。
HPV感染在尿道癌的发生中也有一定的作用，据报道61%的患者伴有高危型HPV感染，尤其是HPV16。
四、HPV与卵巢、输卵管及子宫内膜癌
有报道卵巢癌组织中HPV16、18的检出率分别为1%～46%和35.7%，且与卵巢癌的临床分期和组织学类型无关；而正常卵巢或卵巢良性肿瘤HPV16、18均呈阴性。子宫内膜癌HPV16、18阳性率可达6.%～13%，而正常子宫内膜均呈阴性。
来源：曹泽毅主编《中华妇产科学(临床版)》第八篇，第55章，第三节
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