聚焦前沿免疫治疗与卵巢癌
2019-3-6 来源：本站原创 浏览次数：次审阅人：刘继红教授医院
撰写人：黄绮丹医生医院
来源：妇产科在线
卵巢恶性肿瘤的发病率在女性生殖道癌瘤中居第三位，仅次于宫颈癌及子宫内膜癌。然而，70%以上的卵巢癌患者在发现时已届晚期，经过一线标准方案治疗后，超过70%的患者会在5年内出现复发，而目前针对复发性卵巢癌的各种治疗方案均作用有限，使得卵巢癌成为妇科肿瘤中的“头号杀手”。
近年来，关于肿瘤免疫治疗的研究是肿瘤治疗领域的热点，但卵巢癌的免疫治疗的效果，似乎并不像黑色素瘤、肺癌等那么令人鼓舞。然而，今年3月召开的美国妇科肿瘤年会(SGO)上，有两项卵巢癌免疫治疗相关的研究报道让人瞩目。
肿瘤免疫治疗概述
在正常的情况下，人体的免疫系统可以识别表达“肿瘤抗原”的肿瘤细胞，并且清除机体内的肿瘤细胞。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放;2、肿瘤抗原呈递;3、启动和激活效应性T细胞;4、T细胞向肿瘤组织迁移;5、肿瘤组织T细胞浸润;6、T细胞识别肿瘤细胞;7、清除肿瘤细胞。但是，肿瘤细胞为了生存发展，进化出了“免疫逃逸”机制。虽然在肿瘤微环境中亦存在淋巴细胞浸润，肿瘤细胞也表达肿瘤特异性抗原，但肿瘤细胞通过干扰上述途径中的各个环节，逃避人体的免疫系统对其进行识别和清除。
肿瘤的免疫治疗是通过重建正常的肿瘤-免疫循环，使机体对肿瘤细胞恢复正常的免疫应答，从而达到清除和杀灭肿瘤的目的。目前已研发并应用于临床或处于研究阶段的免疫治疗方法包括以下三大类：1、免疫检查点抑制剂;2、肿瘤疫苗;3、过继性细胞免疫治疗。其中应用于临床最成熟的治疗为免疫检查点抑制剂。
免疫检查点抑制剂在卵巢癌中的应用
细胞毒T细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)是T细胞上的跨膜受体，与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，最早批准用于临床的免疫检查点抑制剂CTLA-4单克隆抗体ipilimumab可以阻断CTLA-4的免疫抑制作用，恢复免疫系统对肿瘤的识别和杀伤，已被批准用于晚期黑色素瘤。抗程序性死亡蛋白1(programmeddeath1,PD-1)表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，它存在两个配体，即程序性死亡分子配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)和PD-L2。PD-L1/L2表达于抗原呈递细胞，同时，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1结合可以介导T细胞活化的共抑制信号，导致T细胞的杀伤能力抑制，对人体的免疫应答有负调节作用。PD-1/PD-L1抑制剂可以特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合，抑制其表达，使既往功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别，通过自身免疫系统发挥抗肿瘤的作用。目前，已面世多年的CTLA-4抗体Ipilimumab被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1抑制剂Pembrolizumab、Nivolumab被FDA批准用于多种晚期肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞癌等，Nivolumab更被批准用于肾癌及尿路上皮癌的治疗。PD-L1抑制剂Atezolizumab、Durvalumab也已获批用于尿路上皮癌、晚期非小细胞肺癌的治疗。
在关于卵巢癌免疫治疗的基础研究中，以往已有学者发现，肿瘤间质中存在肿瘤浸润淋巴细胞(Tumorinfiltratinglymphocytes,TILs)，这可能对延长无进展生存时间(progressfreesurvival,PFS)和总生存时间(overallsurvival,OS)有利。对卵巢癌的组织样本进行PD-L1/2表达的检测，结果发现，在高级别浆液性癌/黏液性癌/内膜样癌/透明细胞癌等病理类型的肿瘤组织中，PD-L1在CD58阳性肿瘤相关巨噬细胞及肿瘤细胞中存在不同程度的表达，但在低级别浆液性癌中则未检测到阳性表达。然而，并未发现PD-L2的表达与卵巢癌病理类型和分化的相关性。在PD-L1表达与预后的关系方面，有研究提示PD-L1高表达为预后不良因素，影响卵巢癌患者的PFS及OS。然而，亦有部分研究发现，PD-L1高表达的患者预后较好。这种差异可能与肿瘤病理类型、表达部位等相关，目前仍然存在争议。另外，在转移性卵巢癌模型中可检测到肿瘤微环境的TIL中PD-1和CTLA-4均呈高表达。基于免疫检查点抑制剂的作用机制及PD-L1、PD-1和CTLA-4等在卵巢癌中的表达，开展了多项免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的临床研究。
1、PD-1单克隆抗体
Nivolumab用于铂耐药型复发性卵巢癌的II期临床研究(注册号为UMIN)共入组患者20例，分为1mg/kg、3mg/kg两个剂量组，治疗总体客观反应率(ORR=CR+PR)为15%，其中3mg/kg剂量组有2例获得持续的完全缓解，疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)为45%。中位无进展生存时间(PFS)为3.5个月，中位总生存时间20.0个月。80%患者的肿瘤切片中可检测到PD-L1高表达，但未发现PD-L1表达水平与治疗反应的相关性。
Pembrolizumab用于PD-L1表达阳性的晚期卵巢癌的Ib期临床研究(注册号NCT)中，共入组26例卵巢癌患者，其中1例达到CR，2例达到PR，缓解期均达到24周以上。最佳反应率11.5%，疾病控制率(DCR)34.6%。
2、PD-L1单克隆抗体
BMS-治疗晚期实体瘤的I期临床研究(注册号NCT)中包括了17例上皮性卵巢癌患者，有1例患者达到PR，3例患者维持SD，ORR为6%，DCR23.6%。
Avelumab用于铂耐药型复发性卵巢癌的Ib期临床研究(注册号NCT)共入组了例患者，每两周使用avelumab10mg/kg治疗。12例患者达到PR，ORR为10.4%，DCR为54.7%。
3、CTLA-4抗体
早在年，已有学者开展Ipilimumab应用于转移性黑色素瘤和既往治疗失败的晚期上皮性卵巢癌患者的I期临床研究，仅入组卵巢癌患者2例，患者先接受GM-CSF修饰并辐照过的自体肿瘤细胞注射，再注射Ipilimumab，2例患者均可观察到CA水平下降，并持续数月。该研究的扩展研究又入组9例复发卵巢癌患者，其中有1例获得长时间的疾病部分缓解，另外有3例获得短时间的疾病稳定，有2例患者出现3-4级的炎症性肠病，为限制性毒副作用。
从以上数据看来，免疫检查点抑制剂单药用于复发性卵巢癌，尽管能达到一定的疾病控制率，但疗效并不理想，甚至未能达到传统二线化疗30%左右的反应率。
4、免疫检查点抑制剂的联合用药
在Nivolumab和Avelumab用于复发性卵巢癌治疗的临床研究中，均发现PD-L1表达水平与治疗的有效率似乎并无显著的相关性。有研究提示CD8+T细胞出现于肿瘤边缘预示着肿瘤可能对PD-1/PD-L1抗体治疗有效。于是，PD-L1结合TIL用于预测PD-1/PD-L1抗体治疗效果的肿瘤分型应运而生，可以根据PD-L1表达与TIL状态把肿瘤分成4个型别：I型：PD-L1阳性/TIL阳性，该类型肿瘤对免疫检查点抑制剂反应最佳;II型：PD-L1阴性/TIL阴性，对免疫检查点抑制剂治疗可能无效;III型：PD-L1阳性/TIL阴性;IV型：PD-L1阴性/TIL阳性，III型和IV型可能需联合其他治疗才有一定的疗效。
包含免疫检查点抑制剂的联合治疗，也是目前研究的热点方向。正在研究中的联合用药方案包括两种免疫检查点抑制剂联用、免疫检查点抑制剂与化疗药物联用、免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂联用，以及与抗血管生成药物联用等。
一项Nivolumab联合Ipilimumab或单药治疗用于初治的晚期黑色素瘤患者的I期临床研究发现联合用药组在生存上呈现显著优势的同时3/4级不良反应发生率也显著升高。研究也进一步扩展至其它实体肿瘤，但由于通常考虑使用免疫治疗的卵巢癌患者多已走过漫长、繁复的治疗过程，需更加谨慎地考虑患者的耐受性问题。
基础研究发现，传统化疗药物如紫杉醇、吉西他滨等可以通过上调肿瘤抗原表达或MHC-I分子表达，增强肿瘤抗原呈递，诱发免疫反应，并可上调PD-L1分子表达，可能提高免疫检查点抑制剂治疗的效果。另有研究发现，肿瘤突变负荷和新的肿瘤抗原产生与免疫治疗疗效有关，PARP参与到细胞同源重组修复过程，PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA修复，导致异常蛋白的产生，因此PARP抑制剂联合免疫治疗可能增强免疫治疗疗效。临床应用尚须继续收集安全性及有效性数据。
年的ASCO会议报道了一项PD-L1单抗durvalumab联合PARP抑制剂olaparib/抗血管生成药物cediranib用于妇科肿瘤的治疗的I期临床研究，共入组26例患者，其中包含19例卵巢癌患者，注射durvalumab1.5gq4w，根据口服药物方案不同平行分为3组：(1)olaparibmgbid、(2)cediranib20mqd、(3)cediranib20mg每周5天。其中，cediranib每日口服方案发生3级以上AE情况较常见，而5天用药方案及olaparib方案副反应较轻。24例接受疗效评估的患者中，durvalumab+olaparib组12例患者中有2例PR，8例SD，DCR83.3%;durvalumab+cediranib组12例患者中6例PR，3例SD，DCR75%。——疾病控制率高。
今年的SGO会议上公布了两项免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂联合使用于卵巢癌的临床研究数据。
MEDIOLA研究为PARP抑制剂olaparib联合PD-L1单抗durvalumab用于胚系BRCA基因突变的铂敏感型复发性卵巢癌的II期临床研究，该研究的理论基础是PARP抑制剂可以上调PD-L1表达及olaparib引起的DNA损伤加重可带来免疫识别的增强。入组患者先口服olaparibmgbid4周，随后开始durvalumab1.5g每4周注射，入组患者共34例(其中2例数据不合格)。3级以上不良反应主要为血液学毒性及脂肪酶升高，免疫相关副反应主要为内分泌功能减退及皮疹。12周DCR为81%，最佳反应有6例达到CR，17例PR，3例SD。总人群ORR为72%，仅接受过1线化疗的患者客观反应率高达77%。疗效评价CR/PR/SD的患者基线肿瘤标本检查PD-L1表达及TIL密度高于疗效评估为PD的患者。——疗效可观，副反应可接受。
另一项研究TOPACIO为PARP抑制剂niraparib联合PD-1单抗pembrolizumab用于铂耐药型卵巢癌的I/II期临床研究，I期研究部分主要评估DLT和建立RP2D数据，入组2例患者，得出推荐剂量为niraparibmgQD口服+pembrolizumabmg每21天注射，II期研究的目的为获取按照RP2D数据用药的ORR数据，入组患者53例(2例提前停药且未评价疗效)。3级以上AE主要为血液学毒性。疗效评估中2例曾达CR，13例PR，26例SD，ORR25%，DCR41%，最长用药时间超过18个月。结合分子标记物检测，发现BRCA状态及HRD状态均与治疗效果无明显相关性。——疗效提升，扭转PARP-i对基因状态的依赖。
肿瘤疫苗在卵巢癌的研究
肿瘤疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。肿瘤疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。
在卵巢癌治疗性疫苗的相关研究中，研究者发现NY-ESO-1(一种cancertestisantigen，CTA)有两个鲜明的符合“肿瘤抗原”要求的特点：1、在正常组织中罕有表达;2、具有免疫原性。在43%的卵巢癌患者肿瘤组织中可检测NY-ESO-1表达，并且在肿瘤干细胞中亦有NY-ESO-1表达。靶向NY-ESO-1的治疗性疫苗在卵巢癌的治疗的临床研究中可为NY-ESO-1表达阳性的患者带来超过2年的OS获益(52.6vs.27.2m,p0.).更多相关研究尚在进行中。
过继性细胞免疫治疗在卵巢癌的研究
在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞非常少。过继性细胞免疫治疗是通过体外修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，并回输体内，引发对肿瘤细胞的免疫识别及杀伤作用的治疗方法。年已有研究发现一线治疗后采用输注TILs作为维持治疗可延长患者PFS，然而，这种方法只能用于提取到足量TILs的患者。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,CAR-T)是一类以肿瘤相关性抗原作为靶点CAR，经过CAR改造的T细胞靶向性、杀伤活性和持久性均比天然T细胞高。在卵巢癌的治疗中有多项CAR-T相关的临床研究正在进行中，靶分子包括MUC-16、叶酸受体α(Folatereceptor-α,FRα)和间皮素等。
免疫治疗的兴起给卵巢癌的治疗带来了一线新的曙光，特别是近期报道的联合用药的研究结果，治疗疗效进一步提升，打破药物对基因状态的依赖。但研究入组的病例数尚少，如何预测免疫治疗的疗效，找寻特异的分子标记物，探索其他导致卵巢癌免疫逃逸的因素，以期提高疗效，指导临床应用，是今后进一步研究的方向。
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