柳叶刀肿瘤分册卵巢癌治疗的新思路新策

高级别浆液性卵巢癌是卵巢癌患者死亡的主要原因，所占比例较大，且死亡率居高不下。尽管对最初的细胞减灭术和铂类化疗有反应，但是大多数这种类型的癌症患者在某个时间点出现复发，最终发展为铂类耐药。这些患者的预后差，需要新的治疗策略。

高级浆液性卵巢癌的特征在于高频率的TP53突变，其破坏对G-S细胞周期检查点的控制，并使细胞依赖于细胞周期关卡介导的G2-M细胞周期停滞以用于DNA修复。细胞周期检查点激酶和2（CHK和CHK2）是DNA损伤反应途径的关键组成部分，被激酶ATR或ATM激活以响应DNA复制应激或DNA损伤。CHK和CHK2是高等级浆液性卵巢癌中合理的驱动肿瘤细胞死亡的靶点。

Prexasertib（LY）是CHK和CHK2的选择性ATP竞争性小分子抑制剂，阻断CHK蛋白的自身磷酸化和随后的活化，调节M相诱导剂的活性磷酸酶和细胞周期蛋白依赖性激酶。Prexasertib单药治疗在临床前研究中诱导DNA损伤和细胞凋亡，并且在晚期实体瘤患者中观察到潜在的抗癌活性。

——《桓兴医讯》按

《柳叶刀肿瘤分册》年月6日在线先发

一种细胞周期检查点激酶、2抑制剂Prexasertib用于BRCA野生型复发性高级别浆液性卵巢癌：一种概念验证的新药2期研究

背景

高级别浆液性卵巢癌的特点有TP53突变、DNA修复缺陷和基因组不稳定。prexasertib(LY)是一种细胞周期检查点、2抑制剂，在此，我们假设prexasertib对BRCA野生型患者有效。

方法

在一项开放标签、单中心、两阶段概念验证的2期研究中，我们入组了年龄≥8岁、有可测量复发病灶的卵巢高级别浆液性癌或高级别子宫内膜样卵巢癌女性。所以患者都没有遗传性乳腺癌或卵巢癌家族史、或者已知BRCA基因为野生型、按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）.有可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态评分为0-2、血液、肾、肝及骨髓功能正常。患者接受prexasertib静滴、05mg/m2、超过小时，每4天一次，28天为一周期，直至肿瘤进展、毒性反应不能耐受或患者要求出组。主要研究终点为研究者评价的肿瘤疗效，基于RECIST.，按照试验方案进行肿瘤疗效评价（可评价患者为入组时做过CT检查、且至少参加过一次按试验方案进行的随访）、并进行意向性治疗分析。本文在此报告的是BRCA野生型、高级别浆液性卵巢癌患者这一队列的最终分析。该研究已在ClinicalTrials.gov网站注册、编号NCT，目前仍在入组BRCA基因突变卵巢癌队列的患者。

发现

年月20日至年月2日，我们入组了28名妇女，中位年龄64岁（IQR，58.0-69.5），既往曾接受过中位5.0种（IQR，2.5-5.0）的全身治疗方案。大多数患者（22[79%]）为铂耐药或铂难治性肿瘤。所有患者接受了至少一个剂量的prexasertib治疗,但28名患者中有4名（4%）无法进行RECIST疗效评估，按试验方案可评价的24名患者中有8名（33%,95%CI,6-55）为部分缓解。在意向性治疗人群中，28名患者中有8名（29%，95%CI，3-49）为部分缓解。最常见（0%的患者）的3、4级治疗引起的急性不良反应为，28名患者中26名（93%）中性粒细胞减少、23名（82%）白细胞计数减少、7名（25%）血小板减少、3名（%）贫血。首剂prexasertib后，报告了22名（79%）患者为4级中性粒细胞减少，为一过性（中位持续时间6天[IQR，4-8]），所有病例均恢复，未使用生长因子支持。报告了2名（7%）患者出现3级中性粒细胞减少性发热，为治疗相关的严重不良反应。研究期间一名患者死于肿瘤进展。

解释

在BRCA野生型高级别浆液性卵巢癌患者中，Prexasertib显现出临床疗效并可耐受。在此基础上，需要进一步对该药进行研发，特别是对铂耐药或铂难治性患者。

《桓兴医讯》姜艳芳

Prexasertib,acellcyclecheckpointkinaseand2inhibitor,inBRCAwild-typerecurrenthigh-gradeserousovariancancer:afirst-in-classproof-of-conceptphase2study

Background

High-gradeserousovariancarcinomaischaracterisedbyTP53mutations,DNArepairdefects,andgenomicinstability.Wehypothesisedthatprexasertib(LY),acellcyclecheckpointkinaseand2inhibitor,wouldbeactiveinBRCAwild-typedisease.

Methods

Inanopen-label,single-centre,two-stage,proof-of-conceptphase2study,weenrolledwomenaged8yearsorolderwithmeasurable,recurrenthigh-gradeserousorhigh-gradeendometrioidovariancarcinoma.AllpatientshadanegativefamilyhistoryofhereditarybreastandovariancancerorknownBRCAwild-typestatus,measurablediseaseaccordingtoResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)version.,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatusscore0–2,andadequatehaematological,renal,hepatic,andbone-marrowfunction.Patientsreceivedintravenousprexasertib05mg/m2administeredoverhevery4daysin28-daycyclesuntildiseaseprogression,unacceptabletoxicity,orwithdrawalofconsent.Theprimaryendpointofinvestigator-assessedtumourresponse,basedonRECISTversion.,wasassessedperprotocol(assessablepatientswhohadundergoneCTimagingatbaselineandattendedatleastoneprotocol-specifiedfollow-up)andbyintentiontotreat.ThefinalanalysisofthiscohortofpatientswithBRCAwild-typehigh-gradeserousovariancarcinomaisreportedhere.ThisongoingtrialisregisteredwithClinicalTrials.gov,numberNCT,andcontinuestoenrolpatientsfortheBRCA-mutatedovariancancercohort.

Findings

BetweenJan20,,andNov2,,weenrolled28womenwithamedianageof64years(IQR58·0–69·5)whohadpreviouslyreceivedamedianof5·0(IQR2·5–5·0)systemictherapies.Mostpatients(22[79%])hadplatinum-resistantorplatinum-refractorydisease.Allwomenreceivedatleastonedoseofprexasertib,butfour(4%)of28patientswerenotassessableforRECISTresponse.Eight(33%,95%CI6–55)of24patientsassessableperprotocolhadpartialresponses.Intheintention-to-treatpopulation,eight(29%,95%CI3–49)of28hadapartialresponses.Themostmon(in0%patients)grade3or4treatment-emergentadverseeventswereneutropeniain26(93%)of28patients,reducedwhitebloodcellcountin23(82%),thrombocytopeniainseven(25%),andanaemiainthree(%).Grade4neutropeniawasreportedin22(79%)patientsafterthefirstdoseofprexasertibandwastransient(medianduration6days[IQR4–8])andrecoveredwithoutgrowth-factorsupportinallcases.Thetreatment-relatedseriousadverseeventofgrade3febrileneutropeniawasreportedintwo(7%)patients.Onepatientdiedduringthestudyduetotumourprogression.

Interpretation

PrexasertibshowedclinicalactivityandwastolerableinpatientswithBRCAwild-typehigh-gradeserousovariancarcinoma.Thisdrugwarrantsfurtherdevelopmentinthissetting,especiallyforpatientswithplatinum-resistantorplatinum-refractorydisease.

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姜艳芳

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