乳腺癌基因分型及其临床病理意义

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该型高表达ER、雌激素调节蛋白LIV-1、αHNF3A、XBP1及GATA3[7]、FOXA1和TFF3[5]；ESR1、SCUBE2、TREFOILFACTOR3[6]等等。这些肿瘤的TP53突变率很低（13%）[8]。

2.2LuminalB型 　　 　　

此型表达低到中度的腔上皮特异基因，包括ER及其它上面提到的基因，但与LuminalA型不同的是高表达GGH、LAPTMB4、NSEP1、CCNE1、SQLE[6,7]，并表达ERBB2和GRB7[8,9]。

2.3Basal-like型 　　 　　

高表达KRT5、KRT17、ANNEXIN8、CX3CL1、TRIM29、c-KIT、FOXC1和P-Cadherin[5]、LAMININ及FABP[6,10]、CK5/6、CK1等，而Luminal/ER相关基因均阴性[7]。这类肿瘤大部分有TP53突变（75%）及BRCA1突变[3]，此亚型也被称为“三阴性型”，即ER、PR、HER2表达均为阴性[11]。

2.4ERBB2＋型 　　 　　

高表达位于17q22.24的ERBB2扩增子区的几个基因，包括ERBB2、GRB7和TRAP[7]；还表达PPARBP[6]，但此亚型中ER阴性肿瘤中TP53的突变率也很高（40%-80%）并且通常是组织学Ⅲ级[10]。

2.5Normalbreast-like型 　　 　　

高表达脂肪组织及非上皮细胞的基因，并强表达基底上皮基因，低表达腔上皮基因[7]；包括PIK3R1、AKR1C1[6]及FABP4、PPAγR、FACL2[10]等。

3.乳腺癌各亚型的其它分子特点3.1增生活性 　　 　　

增生活性是肿瘤恶性程度高低的重要标志之一，恶性程度高的肿瘤其增生活性往往较高。与增生相关的基因称为增生基因簇(proliferationcluster)，多为细胞周期相关调控基因[9]。用这些基因对乳腺癌各分子亚型进行分析发现[7]：Basal-like型和LuminalB型增生基因簇高表达，而LuminalA型、Normalbreast-like型以及部分ERBB2＋型增生基因簇却大部分呈阴性或低表达。这种差异可能与各型肿瘤中处于细胞周期的肿瘤细胞数量多少有关，但对于ERBB2＋型乳腺癌由于其ERBB2基因过表达且预后较差［3］，其增生基因簇低表达令人困惑，此问题有待于进一步研究。

3.2与TP53的关系 　　 　　

野生型TP53基因参与细胞周期调控、DNA损伤修复或诱导损伤细胞凋亡［12］。目前的研究证实TP53基因的突变常表示预后差且对系统治疗的反应差［10］。LuminalA亚型只有约13%的肿瘤发生TP53突变，而LuminalB、ERBB2+及basal-like亚型分别为71%、86%和75%[8],TP53突变与ERBB2+基因的表达有高度的一致性，这也支持以前的TP53与ERBB2是相互影响的研究结果［3］。S?rlie等［3］对TP53突变与未突变乳腺癌的基因表达谱进行分析，筛选出与TP53突变相关的个基因：细胞周期相关基因如PLK1、CCNA2、STK6等在basal-like及luminalB中高表达，与ERBB2共表达的GRB7及STARD3也在其中，但不包括ERBB2；区别luminalB与luminalA的基因GGH、LAPTMB4、MYBL2在TP53突变的肿瘤中也高表达；而表达野生型TP53的肿瘤中，也同时表达luminalA／ER+基因簇（ER、GATA-3等）。

3.3与BRCA1的关系 　　 　　

人类乳腺癌易感基因1(BRCA1)作为一种抑癌基因，不仅抑制细胞生长，还参与细胞周期调控、DNA损伤修复以及凋亡等多种重要细胞活动，在维持基因组稳定性中起重要作用[11]。大量研究表明，BRCA1基因突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关，大约40％～50％的遗传性乳腺癌是由BRCA1突变引起的[13]。S?rlie等［14］对18例BRCA1突变、2例BRCA2突变及96例散发乳腺癌样本进行分析，发现BRCA1突变多为basal-like亚型，这也显示BRCA1突变多有ER失表达且预后差。伴有BRCA1突变的肿瘤通常高表达增生基因簇、TP53突变并缺乏ESR1及ERBB2表达。

3.4蛋白表达特点 　　 　　

基因分型是以基因表达谱检测为基础的，不适用于福尔马林固定、石蜡包埋的标本，因此研究者利用现有的蛋白标记物对各基因分型进行了研究，结果显示在蛋白质水平上是有可能对乳腺癌进行基因分型的，其敏感性可达76%，而特异性为%［15］。具体见表1

表1乳腺癌各基因亚型的蛋白表达

LuminalA

LuminalB

Basallike

ERBB2+

null

ER

PR

C-erb2

CK5/6

EGFR

+

+

-

-

-

+

+

+

-

-

-

-

-

+

+

-

-

+

-

-

-

-

-

-

-

4.乳腺癌基因分型的临床病理学意义辅助化疗明显改善了乳腺癌病人的生存时间，但并不是所有病人同等受益。肿瘤的基因表型影响其对化疗的敏感性。Rouzier[16]等对乳腺癌病人术前化疗效果进行分析，发现不同的分子亚型对术前化疗显示出不同的敏感性。basal-like与ERBB2+亚型的完全缓解（CR）率最高而luminal-like与normal-breast-like肿瘤的CR率低。CalzaS等[17]对例病人基因表达及年龄、肿瘤分级、分期、复发等多变量分析中发现年青人大多为basal-like乳腺癌，Elston级别高，但其淋巴结转移与其它亚型无明显差别；ERBB2+亚型病人年龄较大且肿瘤体积较大，有57%为ElstonⅢ级；luminalB与ERBB2+相似，但浸润性却远低于ERBB2＋，其肿瘤体积较小且激素受体水平较高。绝经后妇女大多为luminal-likeA型和normal-breast-like型，肿瘤比较小且激素受体阳性。Carey等的研究[18]也证实不同分子亚型的乳腺癌病人的生存期不同，ERBB2+及Basal-like肿瘤病人预后最差。众多研究[6,17,18]显示在所有乳腺癌分子亚型中basal-like与ERBB2+亚型在五年内复发率最高且生存时间最短,而luminal-likeA型和normal-breast-like亚型预后最好。

5.问题与展望在基因表达的基础上对乳腺癌进行分型，较传统的分类能更好的反映肿瘤的生物学行为，对临床实践具有极大的价值，在解决肿瘤的异质性、分期的合理性、治疗方案的设计和预后估计的准确性上能提供更好的帮助，为个体化治疗提供了依据。但目前的分型还不完善，有约10%的肿瘤不能分型，而且实验的重复性较差，不同的基因芯片平台对某些肿瘤的分型会出现分歧；在基因表达的基础上对肿瘤进行研究只能局限于实验室，很难用于临床。因此需要对肿瘤的基因分型进行更加深入地研究，并且需要在蛋白水平上开展研究，以便能根据蛋白质的表达特点进行分型，发现更好的反映肿瘤生物学行为的标志物，为肿瘤的治疗提供更为可靠的依据。

参考文献：略

作者：房爱菊

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夏成青、刘正智、于励民、程慧敏、丁华野、陈培辉、病理学界、小艾公仔

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