绝经后激素受体阳性早期乳腺癌选择AI的综

阳春三月、阳光明媚，3月26日，第十二届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗高峰论坛在美丽的魔都隆重召开。医院沈镇宙教授、医院邵志敏教授、中医院徐兵河教授和军医院江泽飞教授共同担任大会主席。

从左到右：沈镇宙教授、邵志敏教授、徐兵河教授、江泽飞教授

这场大咖云集的学术盛宴，见证了我国乳腺癌内分泌治疗领域12年来的发展，来自全国的乳腺肿瘤医师汇聚一堂学习与交流，共同探讨最佳的内分泌治疗策略，以期帮助更多的乳腺癌患者。

本文撷取本次论坛上浙江大学医院宋向阳教授的报告精彩内容，与广大读者分享。

第十二届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗

高峰论坛系列报道（六）

宋向阳教授

由药物机理引发的思考：雌激素水平抑制越强越好吗？

众所周知，芳香化酶抑制剂（AI）已经成为绝经后激素受体（HR）阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的首选。阿那曲唑、来曲唑和依西美坦三种可选择AI在药理学特征上有所不同，例如阿那曲唑的芳香化酶选择性更高、对促肾上腺皮脂激素几乎没有影响。从机理出发，三种AI在抑制雌激素程度上存在稍许差别，势必会引发我们思考：1）雌激素水平抑制越强的疗效就越好吗？2）雌激素抑制越强会增加相关的不良反应吗？3）绝经后相当于较高年龄，AI选择需考虑疾病谱吗?

第三代AI药物能够达到雌激素抑制的阈值，即具有良好临床疗效的阈值，在此阈值基础上进一步降低雌激素水平不会明显增加疗效，但可能增加心血管不良事件，因内源性雌激素的降低与心血管疾病风险增加相关。

我国近年来流调数据显示乳腺癌患者诊断时年龄＞50岁的占57.4%。在正常情况下，中国女性绝经年龄约在50岁左右，绝经导致的内源性雌激素降低会减少对心脏保护作用，也增加肿瘤患者的静脉栓塞风险，因此对这部分患者制定治疗策略时要考虑患者的疾病谱。

从临床研究揭晓看药物疗效：雌激素水平抑制达阈值，即具有良好临床疗效

ATAC研究是芳香化酶抑制剂辅助治疗早期乳腺癌的里程碑研究，10年长期随访结果显示，与他莫昔芬相比，阿那曲唑可以全面有效降低地乳腺癌各种复发及转移风险（图1），显著延长患者无病生存期；即使在完成规范疗程4年以后，该药的全面保护效果仍可持续。

图1

来曲唑在BIG1-98单药分析（中位随访8.1年）结果显示，在HR阳性绝经后乳腺癌的辅助治疗中疗效显著优于他莫昔芬，然而在淋巴结阴性患者治疗上并未体现明显获益。早在年，Buzdar等发表在NEJM上的文章就已指出：来曲唑无法使淋巴结阴性患者获益，同时提出对来曲唑的安全性考虑。

来曲唑优效性FACE研究最终结果在圣安东尼大会（SABCS）上揭晓，头对头比较来曲唑和阿那曲唑起始辅助治疗的疗效和安全性。，结果证实两药在主要疗效终点5年无病生存率（DFS）和次要终点5年总生存（OS）方面均无显著差异，阿那曲唑在绝经后HR阳性淋巴结阳性中高危患者治疗与来曲唑同等获益。。

另外，年土耳其的一项共纳入例绝经后HR阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的回顾性研究，结果也显示，两组在OS方面无显著差异。

治疗安全性和依从性考量：雌激素水平抑制越强可能会增加心血管等不良事件，更好依从性是疗效保障

绝经后人群健康问题日益凸显，随着年龄增高，心血管疾病和骨折等风险上升。对于AI总生存获益评价需要考虑老年人疾病谱。

对于三种AI治疗相关不良反应情况，ATAC研究结果显示，阿那曲唑与他莫昔芬相比可显著减少脑血管事件（P＜0.03）和血管栓塞（P＜0.）的发生；BIG1-98研究结果显示，来曲唑较他莫昔芬显著增加心血管不良事件达两倍（P＜0.）；TEAM研究结果显示，依西美坦与他莫昔芬相比显著增加心律失常（P=0.）和高血压（P=0.）发生风险。在两项头对头研究中，由于FACE研究的提前终止，来曲唑和阿那曲唑两组患者治疗相关不良反应未见明显差异，MA.27研究中，依西美坦组房颤等不可逆严重不良事件发生率较阿那曲唑显著更高。由此可见，阿那曲唑心脏安全性高。应用AI的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松可能是普遍存在的问题，目前我国指南已有明确管理办法，重在预防，建议给予双膦酸盐药物等。

依从性和不良反应紧密相关，且依从性对能否达到预期疗效起决定作用。德国医学数据库资料显示，阿那曲唑辅助治疗的依从率最高。加拿大一项药物依从性研究数据显示，老年乳腺癌患者选择AI治疗时，阿那曲唑依从性最好，中断治疗风险最低。在澳大利亚AI使用统计数据中显示，起始阿那曲唑治疗患者比例是来曲唑的4倍（56.7%vs.15.6%）。此外，品牌阿那曲唑较节省治疗费用，性价比好。

总之，绝经后激素受体阳性早期乳腺癌选择AI需综合考虑疗效和病人的耐受性。并不是雌激素水平抑制最强的疗效就越好,相反会增加相关的不良反应，阿那曲唑显著降低早期乳腺癌两大复发高峰，且心脑血管安全性好；在实际治疗选择时，需要考虑患者的耐受性和性价比。