PARP抑制剂在卵巢癌中的现状及展望

导读

PARP抑制剂是第一个应用于卵巢癌中的分子靶向药物，尤其在具有DNA损伤修复缺陷的高级别浆液型（HGSC）卵巢癌中有效，研究显示约50%的HGSC由于BRCA胚系或体系突变、翻译后改变或其他分子改变导致了DNA修复异常。此外，卵巢癌中其他的DNA路径异常已被探明。PARP抑制剂与其他生物制剂连用可能会使更多的患者获益。下面我们介绍了目前应用于卵巢癌中的PARP抑制剂及此类药物的未来发展。

PARP抑制剂的机制

PARP抑制剂在DNA修复中发挥作用，抑制PARP酶导致持续的单链断裂（SSBs）继而形成双链断裂（DSBs）。这些DSBs在BRCA突变的细胞中无法经过同源重组（HR）修复，从而导致细胞死亡。另一个DNA修复途径为非同源末端连接途径（NHEJ），同样在PARP抑制剂的抗癌机制中发挥作用。PARP抑制剂激活NHEJDNA修复途径，通过使DNA蛋白激酶磷酸化，增加HR修复缺陷从而使细胞死亡。

目前已有的PARP抑制剂及临床研究

表1列出了目前所有在卵巢癌患者中开展临床研究的PARP抑制剂，包括第一个在卵巢癌患者中应用的PARP抑制剂olaparib(AZD)，vliparib(ABT-)，niraparib(MK)，rucaparib(COAGOandPF01367)。表2和表3列出了在卵巢癌中开展随机II期和III期临床实验的PARP抑制剂。还有其他一些PARP抑制剂，可能已开展临床研究，但并未在卵巢癌患者中有临床数据，这些包括AZD（NCT），CEP（NCT），E（NCT），E（NCT），INO-（NCT）。

表1在卵巢癌中开展临床研究的PARP抑制剂

表2卵巢癌中PARP抑制剂的随机II期研究

表3卵巢癌中PARP抑制剂的III期研究

PARP抑制剂与其他生物制剂联用

PARP抑制剂与其他信号通路可能存在潜在的协同作用，将PARP抑制剂与其他生物制剂联用的临床实验也在开展中，包括PARP抑制剂与抗血管生成药物及PI3激酶（PI3K）抑制剂联用。

临床前研究显示抗血管生成药物与PARP抑制剂的原理在于缺氧状况下通过下调HR修复蛋白抑制HR途径，从而提高PARP抑制剂敏感性。有2个I期研究联合了olaparib和抗血管生成药物。一项联合olaparib和贝伐单抗的研究结果推荐剂量为olaparibmgBID+bvacizumab10mg/kgIVvry2wks。

另外PARP抑制剂与PI3激酶抑制剂联合的研究也在开展，如一项I期联合olaparib和BKM（一种口服PI3激酶抑制剂）临床研究正在开展（NCT）。这种方法的基本理论在于有多达70%的卵巢癌患者发生PI3K通路的激活：30-40%的I型卵巢癌激活PI3KCA突变，17-25%的II型卵巢癌显示了PI3KCA基因的扩增。

将PARP抑制剂与其他生物制剂联用可使更多非BRCA突变及HR通路缺陷的患者从PARP抑制剂中获益。

PARP抑制剂在卵巢癌中发展的挑战

虽然PARP抑制剂在胚系BRCA突变肿瘤患者中呈现出良好的疗效，但是它的应用仍面临几个挑战：

1.查找出具有HR缺陷但不存在BRCA1/2突变的零星患者并确定哪些患者对PARP抑制剂有效是一个重要的挑战。现在并没有经过验证的可以检测HR缺陷的Biomarkr来预测PARP抑制剂的疗效；

2.虽然HR缺陷的患者对PARP抑制剂呈现出较好的疗效，仍然有一部分患者不反应或产生了耐药，说明原发或继发性PARP抑制剂耐药可能是一个重要的临床问题。几种导致耐药的可能机制为：a)二次遗传和表观遗传事件（如BRCA二次突变）恢复了HR通路缺陷，b)抑制NHEJ，通过53BP1失活或其他机制，从而导致PARP抑制剂耐药，c)增加p-glycoprotinffluxtransportr的表达介导多药物耐药。

3.PARP抑制剂该如何与其他药物联用？铂类之前or之后？一线使用or进展后使用or维持治疗？

4.PARP抑制剂与化疗联用会增加毒性；

5.最后，现在这些PARP抑制剂在安全性和有效性方面是否有差异还不得而知。

信息来源：

JoycF.Liu,PanagiotisA.Konstantinopoulos,UrsulaA.Matulonis.PARPinhibitorsinovariancancr:Currntstatusandfuturpromis.GyncologicOncology,()-.