谈谈肿瘤的耐药机制

大家都知道癌症之所以难治，很重要的一个原因是癌细胞耐药性的问题。病人可能在一段时间内对一种或几种化疗药或靶向药反应良好，能吃能睡象正常人一样。但是忽然之间这些强效药就失效了，癌细胞开始卷土重来，即临床上定义的复发。癌症的复发很大程度上是由于用药过程中筛选了某些少量的对药物有抵抗性的顽强的癌症小群体，这个小群体对药物有了耐受，然后病情可能就失控了。据美国癌症协会的统计显示，90%以上的癌症患者死于不同程度的多药耐药。那么，癌细胞耐药是怎么产生的呢？在此对癌细胞耐药性的机制做一个大致的介绍。

在回答这个问题之前，让我们换个角度来看----抗癌药物是如何对癌细胞起作用的？药物在机体内作用的过程可分为两方面：药物代谢动力学（Pharmacokinetics,PK）和药效动力学（Pharmacodynamics，PD），如图一所示。药代动力学指的是机体对药物做了什么，包括对药物的吸收，转运，代谢和分解排出。药效动力学是指药物对机体做了什么，例如抗癌药物对诱发癌变的蛋白分子的抑制，对癌细胞的DNA造成损伤以杀死癌细胞等。

图一：药物耐受的基本原理（NatureReviewsCancer,13,-)

西方文化中有一个墨菲定律：Murphy’sLaw:whatcangowrong,will。就是说什么方面有可能出错，就一定会出错。用中国话讲就是怕什么来什么，什么倒霉事都摊上了。任何一癌症用药过程都有诸多ＰＫ，ＰＤ环节。对于肿瘤耐药就是在PK和PD的各个环节，只要有可能产生耐药就会产生耐药。癌细胞就像一个狡猾的江洋大盗，千方百计使用各种招数逃避药物的追杀。

有一位白发苍苍的老先生教大学物理，老先生很喜欢用第一人称以代入感的形式分析物理问题。他经常说“假设我是一个质量1Kg的刚性球体，假设我是一个瓦的灯泡”，诸如此类。颇以为然，做作业时每每闭目凝神，希望同冥冥中的万物性灵沟通交流。结果往往是打起了瞌睡，梦乡中也没有看到咬住自己尾巴的蛇什么的。那么如果我是癌细胞，要消除药物的作用该怎么做？把药物赶出去最直截了当，对不对？

所以癌细胞针对PK(Pharmacokinetics)的第一招就是把药物“泵”出去。比如MDR1蛋白，或者叫P糖蛋白，是细胞膜上的一种转运蛋白。在正常机体中的作用是一种防御机制，把有害物质排出体外，如肠壁细胞的MDR1起作用把毒素排入肠腔，在肝中作用排入胆管，在肾中排入输尿管。癌细胞利用这一机制，大量制造MDR1，可以把多种化疗和靶向药物排出细胞外，造成对多种药物耐受。这个唤作御敌门外。

癌细胞针对PK产生耐药性还有一招叫做釜底抽薪。大家知道许多药物是以前体的形式进入病人体内的，需要在体内被转化为对癌细胞有杀死抑止作用的活性成分。比如卡培他滨（Capecitabine）是由瑞士罗氏公司研制的一种5-氟脲嘧啶(5-FU)前体药物，是广泛用于治疗结直肠癌和乳腺癌的一种化疗药物。卡培他滨需要被胸苷磷酸化酶（TP）转换为5-氟尿嘧啶（5FU）才能起作用。某些癌细胞通过抑制TP，阻断５-氟脲嘧啶这一活性物质的产生从而对卡培他滨耐受。有相关报道揭示癌症细胞对于TP的抑制，可能是因为癌细胞过度甲基化TP基因的启动子。启动子是一个基因的开关，启动子开的时候，DNA能被转录成mRNA（信使核糖核酸），进而被翻译成蛋白质。而启动子被甲基化会导致这个开关的关闭，进而抑止甲基转移酶的转录表达。

前面简单讲了ＰＫ和耐药，那么癌细胞对抗PD而阻止药物对机体的作用有哪些招数呢？

最常见的就是千变万化。设计抑制癌变蛋白的抗癌药物时往往只针对一种或几种突变类型，就像一把钥匙开一把锁，或者至多几把锁。如果癌细胞通过新的突变进一步变化抗癌药物的靶向蛋白，抗癌药物这把钥匙就打不开癌细胞的新锁了。例如EGFRTM突变可使肺癌药物gefitinib,erlotinib失效，ABL1TI突变可使白血病药物imatinib失效，等等。有时候，癌细胞变来变去，一些原来突变后失活的蛋白又变回去了。例如著名的BRCA1和BRCA2，是家族性乳腺癌和卵巢癌的两个重要的致病基因。大影星安吉丽娜.茱莉有乳腺癌和卵巢癌的家族史，她本人是BRCA1突变的携带者，有87%的可能得乳腺癌，50%的可能得卵巢癌，所以她做了预防性的乳房和卵巢切除。名人就是有影响力，这个事件被报道后，全世界做乳腺癌和卵巢癌遗传咨询和基因检测的人数激增，被称为安吉丽娜效应。

乳腺癌细胞

对于BRCA1/BRCA2突变的乳腺癌/卵巢癌，一种治疗手段是用铂类药物或PARP（Poly-ADP-ribosepolymerase多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶）抑制剂。因为铂类药物能造成DNA单链的损伤，PARP抑制剂能够抑制一种DNA单链损伤的修复途径。DNA单链损伤如果在DNA复制时还没有被修复就会变为双链损伤。而BRCA1/BRCA2的主要作用就是修复DNA的双链损伤。虽然DNA的损伤可以导致癌变，造成癌细胞的扩增，但是太多的DNA双链损伤会使BRCA1/BRCA2突变的癌细胞不堪重负而死亡。所以这是以毒攻毒的手段。而癌细胞的应对是把BRCA1/BRCA2突变回去，看似浪子回头，实际上利用新的回复突变恢复BRCA1/BRCA2的功能，使癌细胞可以承受铂类药物和PARP抑制剂造成的DNA损伤。癌细胞对付PD第二招是另辟蹊径。癌变的信号传导途径有多种，每一种途径有上游下游多个分子参与。如果药物阻断了某个传导途径的某个节点，癌细胞可以激活下游的基因，使癌变的信号传导过程仍得以完成。比如EGFR被抑制，那么下游RAS的激活使得针对EGFR的药物失效。或者一种传导途径被阻断，那么癌细胞就激活另一种旁路途径，把破坏大业进行到底。

肿瘤耐药性的招数当然不止这些，只有你想不到，没有癌细胞做不到。新的肿瘤耐药招数还在不断出现。耐药的产生无疑是癌症治疗的巨大难关。

难关归难关，但并不代表就此束手无策。例如针对由于胸苷磷酸化酶启动子过度甲基化而导致的耐药近来有也有特异的抑制剂来阻止启动子的甲基化，从而使卡培他滨又可以发挥作用。而针对癌细胞药物靶向蛋白的不停变异，人们设计新一代的药物来抑制新的突变蛋白。例如AZD用于有EGFRTM突变的肺癌病人，Ponatinib用于有ABL1TI突变的白血病。可以想见，癌细胞会进一步产生新的突变来对抗AZD，Ponatinib这类第二代药物，那么人们需要设计第三代，第四代药物来反击。

至此和大家大致探讨了癌细胞的耐药以及癌症治疗的反耐药策略。由此可见，即使是同一种肿瘤使用同一种药物，不同病人产生的耐药性可能是完全不同的，只有深入了解肿瘤耐药性的机制，及时准确敏感地检测出癌细胞中引起耐药性的DNA,RNA,蛋白质等生物大分子的变化，人们才能调整治疗方案，更好地应对癌症复发，延长病人寿命。这也是个性化治疗，精准治疗的目标。目前，针对癌症用药指导使用在临床上比较多的是DNA水平的基因检测。对此，要特别强调几句----基因检测结果的解读在对抗肿瘤耐药中起着重要作用。这就需要具有基础研究和临床实践知识，对肿瘤耐药机制有深入了解的专业人员用他们的火眼金睛，努力从癌细胞花样百出，虚虚实实的各种招数中找出其弱点，见招拆招，战而胜之。