卵巢癌细胞免疫疗法以复发干细胞为靶点

ChristinaWefers等

作者单位：DepartmentofObstetricsandGynecology,RadboudUniversityMedicalCenter,Nijmegen,TheNetherlands

文章来源：GynecologicOncology,Volume,Issue2,May,Pages–

重点

l回顾卵巢癌免疫系统和细胞免疫治疗情况

l介绍以癌干细胞为靶点的免疫治疗的临床应用

l假设利用辅助DC疫苗补充现行治疗

关键词：免疫疗法，树突状细胞疫苗，癌干细胞

摘要

卵巢癌是一种具有高复发率的破坏性极大的疾病。由于大多数在早期无症状以及缺乏早期诊断工具，该疾病通常诊断于晚期。手术及紫杉烷类和铂类化合物化疗对减少肿瘤负担非常有效。然而，复发发生频繁，目前缺乏可靠的二线治疗选择。因此，人们迫切期待新的治疗方式。卵巢癌肿瘤微环境中免疫细胞的存在和汇集与生存期相关。大量浸润性T细胞与无进展生存期和总体生存期改善相关，而调节性T细胞的存在和T细胞抑制性分子的表达与预后不良相关。这些数据表明，免疫疗法，尤其是基于细胞的免疫疗法，是一种很有前途的新型卵巢癌疗法。在这里，我们回顾卵巢癌周围免疫构造的现有数据以及讨论卵巢癌免疫治疗的新策略和靶点。最后，免疫疗法对现有治疗方案的补充可令卵巢癌结局得到极大的改善，尤其是在以癌干细胞为靶点时。

引言

上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科癌症。年仅在美国就诊断出约例卵巢癌新病例。每年，卵巢癌导致超过人死亡。在过去20年里，这些数字只有小幅下降。诊断时的中位年龄为63岁，然而遗传易感性风险高的女性通常提前10年出现卵巢癌。由于在该疾病的早期缺乏可靠的筛查工具，且疾病早期通常无症状，超过75%的患者诊断于国际妇产科联合会（FIGO）分期的晚期，III期～IV期。

卵巢癌一线疗法现行标准包括肿瘤细胞减灭手术和铂类药物联合紫杉烷类辅助化疗。令人遗憾的是，一线化疗对大部分患者（20～40%）无效。此外，在早期患者中复发率达25%，晚期患者则高于80%。晚期疾病患者的中位生存期为65个月。现行二线疗法通常没有疗效，导致大多数患者的无进展生存期短。辅助化疗的给药途径也对治疗结局有影响。与静脉内化疗相比，腹腔内化疗的无进展生存期和总生存期更长。然而，由于毒副作用、腹腔内送达问题和其他并发症，其未被广泛采用。在一项3期试验中，通过引入第三种化疗剂或延长铂或紫杉烷化疗持续时间来强化治疗显示，临床结果没有进一步的改善。人们还对治疗方式的顺序进行了研究。最初采用化疗（新辅助治疗）之后采用肿瘤细胞减灭术的临床效益并未超过肿瘤细胞减灭术后化疗。

回首过去30年，死亡率未实现实质性下降。因此，目前迫切需要新型卵巢癌治疗策略。此类策略之一涉及激活患者自身的免疫系统，以便在癌症治疗中获益，这种方法被称为免疫疗法。近年来，免疫疗法呈现出相当大的临床前景，并具有终身治愈癌症的可能性。本文，我们研究卵巢癌的免疫构造，评估免疫治疗方法的临床前景，以及讨论新的组合方式。

细胞免疫疗法的基本原理

虽然EOC未被视为如同黑色素瘤之类的“免疫原性”肿瘤，但临床证据提示免疫系统在EOC中发挥着作用。卵巢肿瘤中CD3+免疫细胞浸润与无进展生存期改善相关，从而表明卵巢癌易受到免疫攻击。其他免疫效应细胞的存在和活化状态同样与临床结局改善相关，如自然杀伤（NK）细胞和γδ-T细胞。越来越多的证据表明，手术和化疗还调节了免疫系统。手术可以显著降低EOC患者抑制性调节性T细胞（Treg细胞）的数量，改善CD8/Treg比率。此外，手术后周围CD8+T细胞在这些患者中产生高水平的IFNγ。最近的研究证明，化疗化合物触发免疫系统。这些化疗化合物，包括铂基化合物，可诱导肿瘤细胞应激和死亡，从而诱导抗肿瘤免疫应答。铂类化合物还可以增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，以及增强树突状细胞（DC）功能。此外，肿瘤中存在CD3+T细胞的患者对化疗的应答提高，更常最适宜采用大块切除。

自然杀伤细胞

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的细胞毒性细胞，参与杀伤肿瘤细胞。基于表面分子CD56的表达，NK细胞可分为两个亚群。一经激活，CD56亮CD16-NK细胞产生大量的细胞因子，但具有较低的细胞毒性。CD56暗CD16+NK细胞产生少量的细胞因子，但具有较高的细胞毒性以及通过CD16介导抗体依赖性细胞毒性（ADDC）的能力。NK细胞识别和消除同种异体细胞或应激细胞，如被感染的细胞或肿瘤细胞。EOC利用各种机制来限制NK细胞介导的肿瘤杀伤。首先，浸润于原发性EOC的NK细胞数量低。其次，与自体外周血相比，浸润性NK细胞多数为细胞毒性较低的CD56亮细胞（32%比10%）。此外，EOC还通过表面分子的表达或类似CA-的可溶性因子的分泌抑制NK细胞，CA-保护肿瘤细胞免受细胞毒性。令人意外的是，CD16+NK细胞的存在与卵巢癌患者总体生存率的降低显著相关。总之，虽然目前尚不清楚NK细胞的存在是否对EOC结局有有利影响，但在肿瘤微环境中存在着几种破坏NK细胞抗肿瘤免疫的机制。

CD8+T细胞

CD8+T细胞是适应性免疫系统中负责杀伤肿瘤细胞的细胞毒性效应细胞。Zhang及同事实施的一项开创性研究表明，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的存在与良好的临床结局相关。这些患者的中位无进展生存期为22.4个月，中位总生存期为50.3个月。相比之下，无TIL患者的中位无进展生存期为5.8个月，中位总生存期为18个月。这些患者中只有一小部分（4.5%）存活达到5年，而伴有TIL患者的这一比例明显更高（38%）。这表明，EOC中的浸润性T细胞是一项强有力的良好临床结果预后因素。后来，CD3+T细胞群进一步细化为CD3+CD8+细胞毒性T细胞。此后，其他研究和荟萃分析证实，在EOC中TIL的存在是良好临床结局的预测因子。一项术后卵巢癌活检（I期～IV期）的免疫组化研究对此做了进一步证实，该研究证明上皮内CD8+T淋巴细胞计数是一项正相关预后因素。

CD4+Th17细胞

最近，一些研究着眼于Th17细胞在卵巢癌中的作用。Th17细胞是CD4+T细胞的一个亚群，该亚群分泌一组特殊的细胞因子，分泌的细胞因子包括IL-17A、IL-17F和IL-23。Th17细胞在自身免疫性疾病中的促炎功能已明确，但其在癌症中的作用尚不太清晰。EOC肿瘤和恶性腹水中均可出现Th17细胞。此外，与肿瘤引流淋巴结、癌症患者外周血和健康供者外周血相比，Th17细胞富集于肿瘤。Th17细胞产生的IFN-γ和IL-17通过剂量依赖方式将CD8+T细胞吸引至肿瘤微环境。因此，Th17细胞可能对抗肿瘤反应有有利影响。的确，IL-17产物被证明对卵巢癌总生存期有显著的预测作用，伴有高水平IL-17的患者与伴有低水平IL-17的患者相比，总生存期为78个月比27个月

卵巢癌产生免疫抑制微环境

如前所述，免疫系统能够以EOC肿瘤为目标以及影响总生存期。然而，EOC细胞可以利用多种机制逃避免疫清除。这些机制包括在肿瘤细胞和免疫细胞上表达T细胞抑制性受体，以及补充免疫抑制细胞，如Tregs和肿瘤相关巨噬细胞。这种免疫抑制环境在卵巢癌中进一步增强。下面我们将适当地讨论一些最重要的抑制机制。

肿瘤细胞上抑制性受体的表达

TIL的存在始终与生存改善相关，引人







































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