妇瘤探案TFST超205个月,从一

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，多数患者一经发现即为晚期，近70%的患者一线治疗后3年内再次复发，虽然部分患者对化疗仍然敏感，随着复发次数增多，复发间隔逐渐变短，治疗也更加困难，给患者生存和生活质量受到极大威胁。近年来PARP的在合适的卵巢癌患者维持治疗的应用，可以显著延长患者无进展生存期（PFS），延长至下次治疗的时间（TFST），提高患者生活质量，最终延长患者生存，改变了传统的卵巢治疗模式，是近年来卵巢癌治疗的重要进展。

郑重副主任医师

医院肿瘤妇科副主任医师；

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青委委员；

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会全国青年委员；

主持完成国家自然基金青年项目一项、上海市卫计委青年项目一项，入选上海市青年医师培养计划。

PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中的作用

目前获批上市的PARP抑制剂有三种，分别为奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利，这三种PARP抑制剂针对卵巢癌开展了一系列研究，其中，针对PSR卵巢癌的研究包括study19、SOLO2、ARIEL3和NOVA。Study19和SOLO2研究以及ARIEL3研究采用的研究主要终点均为研究者评估的PFS，NOVA研究则采用了独立盲法评估的PFS。

△PARP抑制剂用于PSR卵巢癌维持治疗主要研究汇总

在所有PSR卵巢癌患者中（包含BRCA突变与不突变患者），三种PARP抑制剂维持治疗均能够显著延长患者PFS，降低疾病进展或死亡风险约60%。此外，Study19、SOLO2和NOVA研究显示PARP抑制剂可显著延长PSR患者至第一次后续治疗时间（TFST），从而延长无铂间期，BRCAm和Non-BRCAm患者TFST均显著延长。

△全体PSR卵巢癌患者PFS获益情况

注：非头对头研究

△全体PSR卵巢癌患者TFST获益情况

注：非头对头研究

基于以上研究，目前已经FDA批准上述的三种PARP抑制剂用于卵巢癌铂敏感复发后化疗后维持治疗，并被NCCN卵巢癌指南推荐并获批用于≥2线PSR卵巢癌的维持治疗，且无需检测BRCA突变状态。尽管不论BRCA状态，PARP均看到获益。但我们也从NOVA研究的亚组分析看到，对包含BRCA突变或HRD（同源重组修复缺陷）的患者OR值比HRP（同源重组修复无缺陷）的要低，提示在BRCA突变或HRD（同源重组修复缺陷）的患者中可能PARP获益更明显。

真实世界病例：奥拉帕利维持治疗PSR卵巢癌患者TFST超过20.5个月

病例介绍

★患者基本情况

Y某，女，63岁。

主诉：复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术后复发5程化疗后1月。

查体：ECOG1，腹部陈旧性疤痕，腹部软，阴道残端愈合可，盆腔未及明显肿块，全身浅表未及明显肿大淋巴结。

★详细病史

▽.05

因“反复腹部不适4月”查CA：U/mL，PET/CT（.05.31）：左附件区囊实性肿块；肝包膜、肠系膜、右侧心膈角淋巴结代谢增高考虑转移。

外院考虑卵巢癌IV期，行“大网膜+阑尾切除”，术后病理：大网膜、右盆腔腹膜病灶、膀胱反折腹膜病灶见高级别浆液性癌累及，阑尾浆膜层见高级别浆液性癌累及。术后多西他赛mg+卡铂mg化疗三程新辅助化疗。

▽.08.10

于我院行全子宫伴双附件切除术（腹式）+残留大网膜切除术+肿瘤细胞减灭术，达到R0。病理类型：高级别浆液性癌。

▽.08--10

术后紫杉醇mg/m2+卡铂AUC=5化疗3程，末次化疗.10.09。疗效评估：CR。

▽.06-.09

.06月CA升高.1u/ml，CT提示腹膜网膜复发。TC方案化疗5程，末次化疗.09.03。疗效评估：CR。

★实验室检查

各阶段CA变化见下图（图1）

图1

★基因检测

BRCA及HRD检测结果（图2）提示BRCA1/2无突变，RAD51D基因胚系致病突变（RAD51D编码RAD51蛋白家族的一员，并与RAD51家族的其他几个成员形成复合物。该蛋白形成的蛋白复合物已被证明催化单链和双链DNA之间的同源配对，在DNA重组修复的早期阶段起到作用）。

图2

★治疗过程

年10月17日开始使用奥拉帕利维持治疗至今，CA检测数次均小于16U/ml。

不良反应：年12月开始出现I度恶心（间隔数日轻微恶心呕吐），无药物治疗；.12出现I度乏力、I度贫血。无其他不良反应。总体不良反应可耐受，无需减量。肿瘤评估ca维持正常水平（图3），末次随访时间.07月，影像学无进展。目前PFS2（TFST2）超过20.5个月。

图3

病例小结

患者年5月因“反复腹部不适4月”来院就诊，考虑为卵巢癌Ⅳb期，经新辅助化疗及满意肿瘤细胞减灭术达到R0，术后给予继续一线TC方案化疗患者完全缓解（CR），间隔8个月后复发（PFS1=8个月），考虑为铂类敏感复发。复发后再行含铂TC方案化疗达到CR，期间对患者进行基因检测未发现BRCA基因突变，但检测出RAD51D基因突变，化疗后1月左右开始服用奥拉帕利维持治疗，服用2月后出现Ⅰ度不良反应贫血、乏力、恶心，无其它不良反应，整体不良反应可耐受，无需减量。服药期间数次检测CA均小于16U/ml。该患者第一次治疗后TFST为8个月，复发后使用奥拉帕利维持治疗，TFST2超20.5个月，目前仍处于无病随访状态。

Study19研究显示，奥拉帕利具有长期疗效数据，奥拉帕利组vs安慰剂组≥6年仍在治疗的患者比例为11%vs1%，也就是11%患者≥6年未出现进展和不可耐受的毒性，仍在接受维持治疗。SOLO-2和Study19的安全性分析显示，除贫血外，其他不良反应多数都是低级别，因AE事件导致的治疗终止比例在几款PARP抑制剂中最低。该病例的治疗情况再次证实了奥拉帕利维持治疗可使PSR患者长期获益，且不良反应轻微，安全性良好。

从该例病例看患者二次复发维持时间PFS2（超过20.5）远大于第一线治疗后PFS8个月，按照我们以往经验PFS2通常较PFS1明显缩短。可见该患者大概率是在奥拉帕利维持治疗中获益，扭转了卵巢癌“生命不止化疗不停”的趋势。

对于铂敏感复发卵巢癌化疗后PARP抑制剂维持治疗目前已逐渐在临床上作为常规治疗，并多数符合医保支付条件，也为减轻了患者经济负担。但PARPi的运用主要在维持治疗上有充分证据，卵巢癌的治疗仍然有赖于手术、化疗、靶向治疗等综合治疗。尽管无论BRCA状态，PARP抑制剂均可用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，但如知道患者的HRD状态仍然可以帮助预测了解患者PARP抑制的可能获益情况。

奥拉帕利维持治疗总体上可耐受，但需特别注意不良反应的管理，需注意贫血、乏力、恶心等影响生活质量因素，并及早处理。需适当调节生活饮食，加强人文关怀。

专家点评

李子庭教授点评

李子庭教授

上海市疾病控制中心妇科肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会妇科肿瘤学会常务委员

上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会顾问

中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心执行委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委化疗组组长

上海医学会妇产科分会肿瘤学组组长

《现代妇产科进展》编委

《中美妇产科杂志》编委

《国际妇科肿瘤杂志中国版》编委

《临床肿瘤学杂志》编委

《中德临床肿瘤学杂志》编委

《继续医学教育》编委

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本例患者一线治疗接受了手术+含铂化疗的标准治疗方案，并且手术达到R0切除，以实现获益最大化。但患者8个月后复发，为铂敏感复发性卵巢癌，复发后未进行二次肿瘤细胞减灭术（SCRS），仅接受TC方案化疗，SCRS能否带来生存获益依然存在较大的争议。国际上两大研究GOG-和DesktopⅢ都对此进行探讨，但结论却有所不同，这是因为二者手术R0切除率(GOG-67%v.s.DesktopⅢ72.5%)、贝伐单抗的应用情况、入组标准都存在一些差别，希望有更多的临床实验结果进行验证。

李秀琴教授点评

李秀琴教授

李秀琴，教授、主任医师，医学博士，硕士研究生导师，现任中国医院妇科肿瘤病房主任。

社会兼职：

欧美同学会.中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会副主任委员

医院学会妇产科学专业委员会委员

医院学会妇产科学专业委员会妇科恶性肿瘤化疗与转化医学学组副组长

中国抗癌协会妇癌专业委员会委员、

中国健康产业协会妇幼健康专业委员会委员

医院学会妇产科学专业委员会委员

中国卫生产业协会妇幼健康专业委员会女性生育力保护学组委员

中国肿瘤内科协会（CSCO）妇科肿瘤专业委员会委员

辽宁省免疫学会副理事长、

辽宁省生命关怀协会常务理事

辽宁省细胞生物学会研究与治疗委员会理事

辽宁省抗癌协会肿瘤多学科治疗（MDT）专委会主任委员

辽宁省免疫学会肿瘤免疫专业委员会主任委员

辽宁省医学会肿瘤专业委员会副主任委员、

辽宁省医学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员、

辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会常委、

辽宁省医学会妇产科分会肿瘤学组副组长、

辽宁省抗癌协会妇癌专业委员会常委、

辽宁省抗癌协会生物治疗专业委员会常委

辽宁省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委

年获中国医药生物技术协会颁发的基因治疗杰出科学家称号

获辽宁省宣传部和卫计委联合评选的“辽宁好人、最美医生”称号

辽宁省“优秀医务工作者”和民心网“我心目中的好医生”称

辽宁省体彩杯第六届感动民心人物

沈阳优家会副会长兼健康顾问

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本例患者为Ⅳb期晚期卵巢癌，一线治疗后达到完全缓解（CR），未进行维持治疗，时隔8个月便发生复发。复发后行同种含铂化疗方案，再次达到CR，使用奥拉帕利维持治疗，至今已超20.5个月仍处于缓解状态，未有复发迹象。其PFS2远超过PFS1，这表明奥拉帕利在延缓复发、遏制肿瘤细胞方面发挥作用，该患者没有检测到BRCA突变，众所周知，BRCAwt的患者预后是比较差的。但是该患者HRD检测到RAD51D基因胚系致病突变，可能是该患者使用奥拉帕利维持治疗取得了20.5个月的PFS，且至今未出现疾病进展的原因之一。OPINION研究证明奥拉帕利维持治疗对PSR卵巢癌是一种有效的治疗方案，在各亚组人群中均有效，无论HRD/BRCA突变状态。此外，SOLO2研究中对铂敏感复发患者经二线治疗达到CR和PR（部分缓解）后的生存数据进行研究，发现达到CR的患者使用奥拉帕利维持治疗的获益优于PR患者，上述这些条件可能是本例患者PFS2时间远远长于PFS1的原因，我们期待有更多的患者资料进一步的证实，为患者和临床带来更多获益。

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