OC学术盛典崔恒教授则乐突破局限,助力卵

▲崔恒教授谈PARP抑制剂一线维持治疗

基于PK/PD，则乐?（尼拉帕利）

是强效PARP抑制剂

卵巢癌患者中，约15%存在胚系BRCA突变，约25%存在肿瘤BRCA突变（包括胚系+体系），约50%存在同源重组修复缺陷（HRD）。PARP抑制剂作用于HRD肿瘤会产生“合成致死”效应，为卵巢癌维持治疗提供了新的方向。基于PK/PD来看，则乐?（尼拉帕利）是一种强效PARP抑制剂。首先它在BRCA2突变/BRCA野生型的卵巢癌PDX模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。其生物利用度高达73%，更容易被吸收；半衰期长达36小时，只需一天口服一次；独特的羧酸酯酶代谢，有较少药物相互作用。此外，与其它PARP抑制剂相比，尼拉帕利具有更强的PARP捕获活性，有利于其在BRCAwt患者中发挥良好抗肿瘤的疗效。

基础研究1：PDX模型中，则乐?（尼拉帕利）均显示出良好疗效。

基础研究2：则乐?（尼拉帕利）的生物利用度最高，组织分布浓度最高。

基础研究3：则乐?（尼拉帕利）对PARP的捕获（trapping）活性更强。

突破BRCA，则乐?（尼拉帕利）

应用于卵巢癌全人群一线维持治疗

-年，则乐?（尼拉帕利）开展了PRIMA研究（尼拉帕利一线维持），纳入所有新诊断晚期卵巢癌，无论是否有BRCA突变。PRIMA研究是目前唯一在全人群取得阳性结果的PARP抑制剂单药用于卵巢癌一线维持的研究。研究入组新诊断的接受一线含铂化疗后达到CP或PR且存在高复发风险的卵巢癌患者，尼拉帕利单药起始剂量为mg/d。根据NOVA研究结果，年研究调整了起始剂量设置，对于基线体重＜77kg或基线血小板计数＜的患者尼拉帕利单药起始剂量修改为mg/d。ESMO重磅公布了PRIMA研究的主要终点：则乐?（尼拉帕利）单药用于一线维持治疗，不论HRD状态均有临床获益。HRD阳性人群复发风险降低57%，全体人群复发风险降低38%。则乐?（尼拉帕利）单药在携带BRCA突变患者中降低疾病进展或死亡风险60%，在BRCA野生型HRD阳性患者中降低疾病进展或死亡风险50%。并且则乐?（尼拉帕利）是唯一HRD阴性人群一线维持PFS获益的PARP抑制剂，可降低疾病进展或死亡风险32%，显示了OS获益趋势（第二年存活尼拉帕利组81%vs安慰剂组59%存活）。基于PRIMA研究，年FDA和国家药品监督管理局相继批准则乐?（尼拉帕利）用于所有晚期卵巢癌一线维持治疗，使其成为目前唯一获批，无论患者BRCA突变或HRD状态，均可用于一线维持的PARP抑制剂，并且同时批准了其基于患者基线体重和血小板计数的个体化起始剂量。在中国卵巢癌临床应用指南中，各类生物标记物状态下卵巢癌的一线维持治疗对于尼拉帕利均有推荐。

中华医学会卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南对卵巢癌一线维持治疗的推荐

则乐?（尼拉帕利）

在卵巢癌一线治疗的新探索

针对中国人群的PRIME研究正在进行中，这是中国第一个PARP抑制剂单药用于卵巢癌一线维持治疗研究，无论BRCA是否突变，期待结果的公布为PARP抑制剂一线维持治疗新数据增加新助力。此外，则乐?（尼拉帕利）联合治疗的模式也正在探索之中，如联合抗血管生成药物，联合免疫治疗，联合其它药物（PI3K抑制剂等）等。

总结

基于临床研究，则乐?（尼拉帕利）单药在晚期卵巢癌一线维持治疗中疗效卓越，证据级别高，突破BRCA，实现一线维持全人群获益，已被FDA、NMPA批准用于晚期卵巢癌全人群一线维持治疗，并获得NCCN指南和中华医学会指南推荐。基于PK/PD，则乐?（尼拉帕利）具有适应广、活性高、药物相互作用少和依从性好的独特优点：在BRCA突变、BRCA野生型HRD阳性、HRD阴性卵巢癌均有效；作为选择性抑制剂PARP1/2酶，具有较高PARP捕获活性；具有独特的羧酸酯酶代谢，适合卵巢癌伴随疾病患者全方位管理；半衰期36小时，一天一次，不受特定食物的影响，副作用可防可控。总的来说，则乐?（尼拉帕利）是一种强效PARP抑制剂，能够实现卵巢癌一线维持治疗全人群获益，目前仍有单药/联合治疗研究正在进行，期待未来带给我们更多惊喜！

专家简介

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