PARP抑制剂沉浮四十载之为何BRC

图1.IARC全球癌症统计数据（年）

近日，世卫组织下的国际癌症研究机构（IARC）发布了年全球癌症统计数据。最新统计数据显示，年，乳腺癌的全球发病率取代肺癌，位列第一。全球乳腺癌新增人数达万，超出位居排行榜第二名的肺癌6万余例（图1）。长期居高不下的发病率和死亡率再次将相关的药物研发和相关的肿瘤标志物推上前沿视点。

BRCA1/2基因突变和聚（腺嘌呤核糖核苷酸二磷酸，ADP）聚合酶（PARP）1抑制剂是基于合成致死原理疗法的经典示例。然而，在BRCA1/2基因突变的癌症中，PARP抑制剂的活性似乎有相当大的差异，而针对合成致死关系的肿瘤谱系依赖性的新见解可能解释为什么BRCA1/2基因突变并不是PARP抑制剂响应的优选肿瘤标志物。

BRCA1和BRCA2两个基因分别于年和年由研究人员在进行遗传性乳腺癌病因的识别时发现。年，研究人员发现了一种位于人体细胞核内第17号染色体上的一种与遗传性乳腺癌相关的基因，并将其命名为乳腺癌易感基因1，简称为BRCA1(breastcancersusceptibilitygene,BRCA)。年，研究人员在第13号染色体上又发现了另一个与遗传性乳腺癌相关的基因，并将其命名为乳腺癌易感基因2，即BRCA2。这两个基因后来都被归于抑制恶性肿瘤发生的基因（称为“抑癌基因”）范畴。研究发现，BRCA1/2这类肿瘤抑制基因的胚系突变会导致乳腺癌和卵巢癌的终身发生风险升高，因此患有这种突变的女性通常会选择接受降低风险的医疗干预措施，包括双侧乳房切除术和（或）输卵管-卵巢切除术等。

事实上，BRCA1/2这两个抑癌基因，在损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变（称为“突变”或“变异”），该基因原有的行使抑制肿瘤发生的功能就会受影响。已发现的BRCA1/2的突变有数百种之多，除了与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关，BRCA1/2突变与男性乳腺癌、前列腺癌和胰腺导管腺癌(PDAC)的易感性密切相关。除此之外，BRCA1/2突变还与其他多种癌症发生相关。需要说明的是，虽然研究显示携带有该类突变的人群具有较高的癌症发病风险，但并不意味着BRCA1/2基因突变的携带者一定会发展成乳腺癌或者卵巢癌。对于BRCA1基因突变，罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%~85%和15%~45%；对于BRCA2突变者，罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%~85%和10%~20%。而BRCA1/2突变的几率，在各个人种中也有差异。整体上看，北欧，美国等国家的乳腺癌发病率远远高于亚洲国家。

BRCA1/2基因缺陷除了是其他突变产生的诱因，这部分基因缺陷的存在还具有临床治疗意义。从分子层面的基础研究到药物开发的临床应用，不管是生物体内聚腺嘌呤核糖核苷酸核糖基化过程的揭示，还是PARPi在该过程中催化作用的明确，距今已有超过40年的历史。在肿瘤研究领域，针对DNA修复通路缺陷的肿瘤细胞，PARP抑制剂在这部分肿瘤的治疗中显示了较高的响应率，为癌症患者提供了全新的治疗选择。

图2.研究队列中BRCA1/2胚系和体系的突变分布

携带BRCA1/2基因缺陷的肿瘤显示出对铂类药物和聚（腺嘌呤核糖核苷酸）聚合酶(PARP)抑制剂的敏感性。PARP抑制剂单药疗法的出现，为癌症治疗提供了新的治疗典范，即基于合成致死原理的疗法。该疗法利用肿瘤发展过程中产生的特定缺陷或损伤来诱导肿瘤细胞死亡。年，新英格兰杂志上发表了第一个关于PARPi在BRCA1/2基因突变型患者中疗效的案例报道，阐述了PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌患者中的抑制作用。十年过去了，目前已有四种PARP抑制剂获得FDA批准用于上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌；其中有两种药物被授予“突破性疗法”，用于转移性去势抵抗型前列腺癌。而PARP抑制剂后续也开展了关于BRCA1/2突变型胰腺导管腺癌(PDAC)患者的临床试验。携带胚系BRCA1/2突变的个体发展为其他类型癌症风险同样增加，体系BRCA1/2突变也在其他癌种中陆续被发现。基于BRCA1/2突变可以作为靶向用药肿瘤标志物的假设，联合胚系BRCA1/2突变可能作为患者分层的预测性生物标志物，大量的PARP抑制剂的临床试验在诸多癌种中展开。然而，这些临床试验的结果却未达预期，Jonsson等人最近的一篇论文可能解释了其中的原因。

图3.WES识别携带BRCA1/2基因突变的癌种的HRD表型

为了更好地了解PARP抑制剂治疗的潜在获益人群，研究人员绘制了名癌症患者的血液和配对肿瘤组织的DNA突变集合，涉及了55种不同类型的恶性肿瘤（图2）。其中在例(2.7%)患者中报出致病或可能致病的胚系BRCA1/2突变，在另外的例(1.8%)患者中报出体细胞BRCA1/2突变，涉及的癌种有38种。在这些患者中，53%的人患有BRCA1/2基因相关的四种典型恶性肿瘤（即乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌）中的其中一种。一个有意思的发现是，BRCA1/2双等位基因失活的数目在这些典型的BRCA1/2基因相关的恶性肿瘤中比在其他BRCA1/2突变的癌种中多出两倍(61%对28%)，表明了在肿瘤发生过程中存在正性选择的现象。此外，对TCGA数据的分析显示，BRCA1因表观改变导致的失活主要发生在卵巢癌(占10%)和乳腺癌(3%)中，进一步证明了BRCA1/2突变在这些癌种中存在正向选择的问题。此外，肿瘤组织中致病性或可能致病性胚系BRCA1/2等位基因的体系缺失,表明了肿瘤发生过程中BRCA通路失活的非必要性--相比于在11%其他恶性肿瘤(包括20%的肺癌患者)的占比，只有5%典型的BRCA1/2基因相关的恶性肿瘤中观察到此类结果。Jonsson等人提出假设，即不同肿瘤谱系对BRCA1/2突变的依赖性不同。综上，BRCA1/2突变可能不是PARP抑制剂治疗人群分层的理想肿瘤标志物（图3、图4）。

图4.采用BRCA1/2突变杂合子和双等位基因进行人群分层，PARP抑制剂的临床获益结果相近

总之，Jonsson等人的发现提供了一个可行的解释，说明了为什么BRCA1/2突变不是预测PARP抑制剂效果的优选肿瘤标志物。相比之下，对HRD的精准评估可能是一个更优的选择。当然，PARP抑制剂的优选肿瘤标志物的筛选还需要更多临床试验数据的证实。

参考文献：

1.Bryant,H.etal.SpecifickillingofBRCA2-deficienttumourswithinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase.Nature,–().

2.Farmer,H.etal.TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy.Nature,–().

3.Fong,P.C.etal.Inhibitionofpoly(ADP-ribose)polymeraseintumorsfromBRCAmutationcarriers.N.Engl.J.Med.,–().

4.Jonsson,P.etal.TumourlineageshapesBRCA-mediatedphenotypes.Nature,–().

5.Hanahan,D.Weinberg,R.A.Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell,–().

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇