NK免疫疗法的学习小结3

三、基于NK细胞的免疫疗法

在肿瘤免疫治疗中，主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用：

1细胞过继转输

以往研究[10-1]证实，肿瘤患者体内NK细胞通常数量减少、功能受损。因此NK细胞过继转输被认为可达到恢复免疫功能抵抗肿瘤的目的。自体来源NK细胞的临床研究结果显示其抗肿瘤效果非常有限[13-14]。主要原因可能包括:（1）自体NK细胞KIR与肿瘤细胞HLA相匹配，“自我”识别信号抑制NK细胞活化；（）患者自体NK细胞在免疫抑制环境下发育异常，功能受损，难以通过体外诱导达到较好的杀伤能力[10-1]。

相对自体来源NK细胞，健康异体来源NK细胞展示出更好的抗肿瘤效果，并成为近来临床研究的主流。早在年，Miller[15]研究组对43名恶性肿瘤患者进行异体半相合NK细胞回输，结果表明异体NK细胞的回输具有较好的耐受性和安全性，并未引起严重的副作用和移植物抗宿主反应(GVHD)。由于异体NK细胞的供体选择广泛，细胞来源广泛（包括外周血来源、脐带血来源、胚胎干细胞来源等），目前在NK细胞回输免疫治疗的研究中占了相当大的比例。异体NK细胞回输已被用于包括白血病、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌等在内的多种肿瘤治疗的临床研究中[16]。但由于NK细胞的生产工艺不同，导致细胞成分和NK纯度、活性差异显著，其疗效差异也较大[17]。因此，NK细胞的体外生产工艺也是目前NK治疗应用推广的关键因素。

免疫检查点抑制剂，解除NK细胞的抑制信号

免疫检验点抑制剂通过阻断免疫检验点配体与其受体的结合从而释放免疫细胞的刹车信号，达到激活细胞的目的。目前针对NK细胞抑制性受体包括KIR、NKGA、Tim3、TIGIT等已开发相应抑制剂[7,18-19]，其中靶向NKGA、TIGIT的抑制剂已进入临床研究阶段，但还未有研究结果报道[0-1]。PD-1抑制剂虽然主要靶向T细胞，但也有报道发现，部分人群外周血也存在高表达PD-1的NK细胞亚群，并证实PD-1抗体可逆转其功能耗竭[-4]，提示PD-1抑制剂在免疫治疗中对NK细胞的作用也值得