治复发谁更强卵巢癌靶向药大盘点

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目前，卵巢癌的标准治疗是以手术为主的综合治疗。除了一小部分早期患者之外，大部分患者术后都需要辅以紫杉醇+铂化疗的治疗方案。

80%的卵巢癌患者可以在一线治疗中得到完全缓解，但是仍然有超过70%的患者在5年内复发，复发后的各种治疗方案作用有限，容易出现耐药。在精准治疗的导向下，靶向药成为复发性卵巢癌的新希望。

贝伐单抗和奥拉帕利是两种大家比较熟悉的靶向药，以它们为代表，目前临床上卵巢癌患者可选的靶向药治疗主要有抗血管生成药物和PARP抑制剂。

抗血管生成药物

代表：贝伐单抗、帕唑帕尼、西地尼布等

治疗原理：与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，抗血管生成药物通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用，包括：

①使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；

②使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；

③抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。

抗血管生成药物按照药物的使用方式不同又分为两种：

静脉注射：如贝伐单抗、雷莫芦单抗，多数时候需要联合化疗一起使用，疗效才能最大化。

口服：如阿帕替尼、卡博替尼等，也成小分子抑制剂，这类药物一般都是多靶点的，VEGFR只是其中比较重要的一个。

贝伐单抗——复发首选

根据NCCN卵巢癌指南，专家们认为以贝伐单抗为代表的抗血管生成要素是复发患者的首选，铂敏感或铂耐药都有效，单药反应率为20%。

在一项针对铂敏感型复发卵巢癌患者的临床研究中，与单纯化疗组相比，加入贝伐单抗可延长患者无疾病进展生存（PFS）4个月(8.4月vs12.4月，HR0.，P0.)。也就是说，与单纯化疗相比，贝伐单抗+化疗的治疗方案可以让患者延长4个月不复发。

但是，贝伐单抗可能导致高血压、动脉血栓形成和肠穿孔。禁用于有肠胃穿孔的高风险患者。如果患者对化疗+贝伐单抗有反应，停化疗后可以继续使用贝伐单抗作为维持治疗直到疾病进展或者无法耐受其毒性。

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帕唑帕尼——副作用大需减量

根据临床试验结果提示帕唑帕尼与安慰剂相比，能显著改善延长患者无进展生存（PFS）5.6个月(17.9月vs12.3月，P=0.)。但是，同样的研究在亚洲女性中却并未显示PFS获益(18.1月vs18.1月)。这也是它为什么在中国卵巢癌患者治疗方案中不常见的原因。

帕唑帕尼维持治疗的主要副反应包括高血压、中性粒细胞减少、血栓、腹泻、肝损害、毛发脱色及恶心等，约3／4的亚洲女性及53％的非亚裔女性患者在治疗过程中因为副反应需要减量。

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阿帕替尼——俗称“艾坦”

与贝伐单抗等注射类药物相比，口服的阿帕替尼使用起来更方便，受到不少患者的青睐。

阿帕替尼最早用于治疗二线化疗失败的晚期胃癌患者，是我国自主研发的靶向药，虽然目前只有胃癌纳入适应症，其他癌种也是在尝试阶段，但还有相当一部分卵巢患者在使用阿帕替尼联合顺铂的方案。

根据一项临床试验结果显示：阿帕替尼加顺铂腹腔灌注治疗卵巢癌恶性腹水疗效显著，腹水VEGF可能成为其疗效预测因素。

阿帕替尼的副作用包括：高血压、尿蛋白、出血、手足综合征、腹痛腹泻等。详见：艾坦副作用大？7点教您缓解

PARP抑制剂

代表：奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利

治疗原理：PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。这种药物利用遗传性乳腺癌的"致命弱点"展开攻击。这一弱点由被称之为"BRCA1"的基因缺陷所致，限制了癌细胞修复受损DNA的能力。

8月23日，奥拉帕利获批上市，开启了中国的PARP抑制剂卵巢癌靶向治疗时代，在此之前，已经不少卵巢癌病友通过海外购药的渠道用上了奥拉帕利，也有病友通过觅键平台申请了尼拉帕利的临床试验。

奥拉帕利——第一个PARP抑制剂

奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。

根据奥拉帕利的临床试验结果显示：奥拉帕利维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，无进展生存期（PFS）达到30.2月（长达2年半），相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多。

相对于其他靶向药来说，奥拉帕利的副作用也比较小，常见的副作用包括：贫血、恶心呕吐腹泻、乏力、关节肌肉痛等。

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尼拉帕利——预计明年在中国上市

根据尼拉帕利最近公布的试验数据结果发现：在“化疗间歇期”中使用尼拉帕尼维持相较于安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：

①在BRCA胚系突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，无进展生存率（PFS）延长到2倍以上（9.3个月对比3.9个月）；

②而在BRCA胚系突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是尼拉帕尼治疗获益的有利因素。

在副作用方面，尼拉帕尼与奥拉帕尼类似，主要表现为血小板减少、贫血、中性粒细胞减少。

目前尼拉帕利尚未在中国上市，卵巢癌病友们可以通过海外购药的方式用到该药。

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卢卡帕利——鲜有人知

相比于大名鼎鼎的奥拉帕利和尼拉帕利，卢卡帕利就少有人知了，它也是PARP抑制剂，作用机理跟奥拉帕利和尼拉帕利是一样的。

年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了卢卡帕利用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。

临床数据显示：卢卡帕利治疗的客观应答率为54%；

在对铂类敏感的患者中，治疗的客观应答率为66%；

在对铂类不敏感的患者中，治疗的客观应答率为25%；

在对铂类顽固的患者中，治疗的客观应答率为0%；

治疗的客观应答率在BRCA1和BRCA2基因突变的患者中没有差别。中位应答持续时间为9.2个月。

卢卡帕利最常见的的不良反应（发生率大于或等于20%）有恶心、疲劳（包括虚弱）、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘。10%的患者由于不良反应而停药，主要为疲劳和虚弱。0.5%的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。

结语

Fighting！

卵巢癌的复发和耐药问题一直是妇科肿瘤领域的难点，对于复发性卵巢癌患者来说，应有长期的终生的惯例规划，从治疗一开始就根据患者的经济能力和疾病情况，针对性选择治疗和维持药物，并最大程度减轻毒副反应和提升生活质量。

相对于抗血管生成类靶向药来说，PARP抑制剂表现出高效低毒的优点，而且耐受良好，有些卵巢癌患者用药长达6年多，这意味着，PARP抑制剂可能砸复发性卵巢癌未来的临床治疗中占有重要地位。

对于卵巢癌病友来说，了解各种靶向药的作用原理、有效性和副作用，才能为自己争取更佳的治疗，更好的生活质量，以及更长的生存期。

文章参考来源：

1.复发性卵巢癌的靶向治疗，中国妇产科网，刘继红，黄绮丹，.2.6.

2.NCCN卵巢癌临床实践指南解读，卢淮武，林仲秋.

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