Olaparib治疗BRCA突变卵巢癌

导读

卵巢癌是最致命的妇科癌症，缺乏有效的筛选工具及无明显早期症状使得卵巢癌5年生存率很低。最常见的卵巢癌组织学亚型为高级别浆液型的上皮性卵巢癌，由胚系BRCA突变造成的上皮卵巢癌的比例为15%-20%。在本篇文章中我们介绍了PARP抑制剂Olaparib对这一部分患者治疗的临床发展。

合成致死突变

PARP是一类参与单链DNA断裂修复的蛋白质家族，具有BRCA缺陷的高级别浆液性卵巢癌特别容易受到PARP抑制直接或间接的影响。这种表型经常由于DNA损伤修复缺陷而出现，使癌细胞容易受到铂类化合物及对同源重组修复（HRR）有影响的靶向治疗的损伤。当具有HRR缺陷的细胞暴露于PARP抑制剂时，细胞由于合成致死突变而凋亡（图1）。

图1BRCA突变与PARP抑制剂的合成致死机理

I期和II期单药临床研究

在最初的剂量爬坡I期研究中，Fong研究团队报道口服Olaparib最佳剂量为mg每天两次，毒性（骨髓抑制及中枢神经影响）比较温和且可自我控制。

另一项入组60个BRCA1/2缺陷的乳腺/卵巢/前列腺患者的研究结果显示ORR为47%，DCR为63%。本次研究的二次扩充研究显示Olaparib最佳的疗效出现在铂敏感患者中（铂敏感ORR69%vs.铂耐药ORR23%）。

II期和随机II期单药及维持治疗研究

Kaufman团队研究了Olaparib（mg每天两次）在一系列BRCA1/2突变患者中的临床疗效（也被称之为Study2），入组均为胚系BRCA1/2突变阳性的患者，包括：1）铂敏感复发的卵巢癌患者，2）三个及其以上化疗后转移的乳腺癌患者，3）吉西他滨治疗前的胰腺癌患者，4）经激素或其他系统治疗后进展的前列腺癌患者。N=，研究结果显示整体客观缓解率26.2%。各组ORR分别为：前列腺组ORR50.0%，卵巢癌组ORR31.1%，胰腺癌组21.7%，乳腺癌组ORR12.9%。最常见的三级及以上级不良反应（AE）为贫血。

Ldrmann团队进行了一项随机、双盲、安慰剂对照，使用Olaparib作为维持治疗（mg一天两次）的II期临床研究（也被称之为Study19），入组患者皆为铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者。研究结果显示Olaparib组的PFS显著长于安慰剂组（中位8.4vs.4.8月;HR0.35;95%CI,0.25-0.49;P0.）。其中按照BRCA突变状态分析PFS，Olaparib组的PFS显著长于安慰剂组（中位11.2vs.4.3月;HR0.18;95%CI,0.11-0.31;P0.）。多数的AEs为1-2级，主要为恶心、疲劳、呕吐、贫血，Olaparib组的发生率较安慰剂组略高（10%以内）。

Olaparib联合化疗

Oza团队进行了一项开放的II期临床研究（N=,被称之为Study41），入组患者皆为铂敏感复发的高级别浆液型卵巢癌患者，患者在入组前至少有6个月未经治疗，入组后进行卡铂+紫杉醇单药或联合Olaparib进行治疗。化疗联合Olaparib组的PFS显著高于化疗组的（12.2vs.9.6月;HR0.51;95%CI,0.34-0.77;P=0.）。常见的3级不良反应Olaparib+化疗vs.化疗：中性粒细胞减少（43%vs.35%）;贫血（9%vs.7%）。

Olaparib联合抗血管生成药物

Liu团队进行了一项Olaparib+Cdiranibvs.Olaparib单药治疗的II期临床研究，N=90，入组患者为携带有BRCA1/2基因突变的铂敏感、复发、高级别浆液型卵巢/输卵管/腹腔癌患者。研究结果显示联合治疗组显著提高了PFS(17.7vs.9.0月;HR0.42;95%CI,0.23–0.76;P=0.)。3-4级不良反应为疲劳、腹泻、高血压，都更常出现在联合治疗组。这项研究为复发患者提供了一种替代化疗的新治疗模式。

后续研究

SOLO1:一项在BRCA突变的晚期卵巢癌患者中开展的、评估一线铂化疗后Olaparib单药维持治疗临床疗效的III期随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，用来验证Study19的研究结果；SOLO2:一项在铂敏感复发的BRCA突变卵巢癌患者中开展的、评估复发卵巢癌患者使用Olaparib单药维持治疗临床疗效的III期随机、双盲、安慰剂对照的临床研究；SOLO2和后续的SOLO3将联合起来做为IV期研究用于药物的加速审批。

结论

1.对于铂敏感或复发性卵巢癌患者，Olaparib具有一定的疗效，具有BRCA突变的患者获益更多；

2.Olaparib与Cdiranib联用有可能增加治疗疗效；

3一线治疗中，Olaparib联合TC治疗方案可能会增加疗效；

4.Olaparib的主要不良反应为恶心、呕吐、疲劳、贫血和中性粒细胞下降。

信息来源：

KrishnansuS.Twari,RamzN.Eskandr,andBradlyJ.Monk.DvlopmntofOlaparibforBRCA-DficintRcurrntEpithlialOvarianCancr.ClinCancrRs,.