ASCO进展卵巢癌二代测序个体

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二代测序(NextGenerationSequencing,NGS)又称为高通量测序或深度测序，也称为下一代测序技术，能够以相对较低的成本一次性对大量基因进行序列测定和分析。与第一代测序相比，二代测序技术的问世为癌症的基因检测带来了巨大的变革，解决了传统靶向测序只能单一基因检测的弊端，现已广泛用于检测肿瘤组织样本中的基因突变并指导精准治疗方案的选择。

全球各大指南均建议卵巢癌患者进行基因检测

卵巢癌基因检测已被推荐至前线治疗，NCCN指南推荐不论是初治、还是复发或未控的卵巢癌患者进行肿瘤分子检测，至少包括BRCA1/2，并考虑HRD检测及其他肿瘤体细胞检测，对内膜样腺癌，应检测MSI或dMMR。那么卵巢癌中基于二代测序技术结果进行个体化治疗能否改善肿瘤患者的预后？

卵巢癌的分子标志物BRCA的临床意义

乳腺癌易感基因（BRCA）是评估卵巢癌发病风险和协助制定患者个体化治疗方案的重要生物标志物。约15%-22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的；BRCA1/2基因致病性突变使女性患卵巢癌风险提高10-30倍。

发病预测：检测BRCA1/2基因突变，有助于遗传性卵巢癌、乳腺癌及其他相关肿瘤发病风险的预测及早诊，检测突变后能及时制定预防策略并进行干预。疗效预测：PARP抑制剂靶向治疗能延长所有卵巢癌患者无进展生存期。与非突变携带者相比，BRCA突变的卵巢癌患者对PARP抑制剂靶向治疗的应答率更高，无进展生存期延长更多。在女性卵巢癌患者中，BRCA检测也有助于鉴别出对于铂类化疗敏感的BRCA突变患者。预后判断：除诊断分期、组织学检查及手术切除范围之外，BRCA突变情况是的一个重要的预后因子。

国外检测公司Myriad对其他卵巢癌的分子标志物的研究

目前MyriadGenetics除提供BRCA1/2检测还提供HRD检测，并已获得FDA批准使用myChoiceCDx作为尼拉帕利的补充诊断。Myriad的HRD检测主要是基于基因组不稳定性评估HRD状态，检测内容包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段迁移（LST），当HRD评分≥42时或患者胚系或组织BRCA基因突变阳性时，即断定为HRD阳性。较其他检测产品，Myriad的HRD检测联合评估三个基因组瘢痕标志物使检测性能更全面、更具优势。目前myChoiceCDx已在多个临床研究中使用，且效果较好。HRD检测的使用成功扩大了卵巢癌PARP抑制剂获益人群，为更多患者争取到了治疗和生存机会。

ASCO（abstract）：全面的NGS检测对卵巢癌患者疗效预测重要性

在ASCO会议中，报道了通过NGS识别与评估卵巢癌患者的预后和预测性生物标志物，对改善卵巢癌患者预后有临床价值。研究回顾性分析了有无FoundationOneCDxNGS检测的卵巢癌患者中各种突变和生物标志物的临床影响。

患者临床基线特征

研究结果显示：1.在例卵巢癌患者中，例(11.57%)接受了NGS检测。研究发现接受NGS检测的患者显示出OS获益。2.研究者评估了医生对进行分子检测时机的偏好，选择在诊断后、首次复发后和晚期治疗时的进行基因检测的概率分别为31.95%、36.08%和26.8%。3.在完成NGS的患者中，48例(52.75%)携带可诉性突变（actionablemutation），21例(43.75%)接受了相应的靶向治疗。其中存在低度肿瘤突变负荷状态（TMB）的患者与中度TMB的患者无明显生存差异。根据可诉性突变（actionablemutation），治疗线和无进展生存期指导治疗方案4.杂合性缺失（LOH）是一个重要的预后标志物。高度LOH患者较低度LOH患者有更长的生存期，分别为99.02个月比50.23个月（P0.）。BRCA和高度LOH均与PARP抑制剂的缓解时间延长和中位OS延长有关。文章数据：hLOH/BRCA+患者较hLOH/BRCA-，lLOH/BRCA+和lLOH/BRCA-患者OS更长，中位OS分别为未达到vs91.5个月vs60.48个月vs45.21个月（P=0.）

ASCO卵巢癌患者NGS检测研究的数据，启示我们：

?NGS作为未来卵巢癌治疗策略选择的重要检测手段，可以使更多的卵巢癌患者根据自身的基因检测结果来选择更适合自身的个体化治疗方案；?全面基因组测序可为卵巢癌患者的治疗提供预后性和预测性依据；?为了对卵巢癌患者的其他预后和预测性生物标志物进行更广泛的评估，有必要进行更大队列的前瞻性研究。

HRD检测对卵巢癌患者治疗和预后判断的指导性

1.治疗指导：卵巢癌患者治疗方案选择

?无论是否有BRCA突变，HRD检测阳性患者，对单药或联合使用PARP抑制剂均会有更高的药物敏感性和治疗获益。

?卵巢癌中，HRD阳性人群占比接近50%，相对占比20%左右的BRCA突变人群，HRD检测扩大PARP抑制剂获益人群，为更多患者争取治疗和生存机会。

2.预后判断：通过对患者进行HRD检测可以从而进一步预测靶向治疗卵巢癌患者的预后。PRIMA研究证实尼拉帕利在HRD阳性和HRD阴性的卵巢癌的一线维持治疗均有明确获益尼拉帕利是第一个证实用于初治晚期卵巢癌含铂化疗后一线维持治疗，在所有生物标志物亚组中，均有明确获益的PARP抑制剂。HRD阳性人群疾病进展风险下降57%。HRD阳性人群，无论BRCA状态如何，疾病进展风险均显著下降，BRCA突变疾病进展风险下降60%，non-BRCA突变疾病进展风险下降50%。

综合卵巢癌一线维持治疗各研究获益程度，尼拉帕利在HRD阳性患者人群疗效更佳

无论BRCA突变与否，尼拉帕利治疗HRD阳性患者疗效卓越，是HRD阳性卵巢癌患者最优选择！

卵巢癌二代测序可使更多卵巢癌患者获益

使用二代检测技术的BRCA基因检测和HRD检测，解决了传统靶向测序的弊端，为卵巢癌患者的治疗提供预后性和预测性判断依据，并指导临床治疗用药。从BRCA到HRD的二代测序使PARP抑制剂敏感人群从20%的BRCA突变人群扩大到50%的HRD阳性人群，助力更多患者赢得最佳治疗，临床获益更多，从而改善卵巢癌预后！

周晓燕教授

医学博士，主任医师，博士生导师，医院病理科，副主任，医院病理科，分子病理室负责人，卫建委PQCC分子病理质控组，副组长，中华医学会病理学分会分子病理组，副组长，中国抗癌协会病理学分会分子病理协作组，副组长，中国医师协会病理医师分会分子病理组，副组长，全国卫生产业企管协会实验医学专委会病理专业委员会，副主任委员，主要从事分子病理诊断及研究，致力于分子病理新技术建立、新项目开展及其质量管理。

参考文献

1.AgarwalR.andKayeSB.AnnOncol2;16:4–6.

2.Balma?aJ,etal.AnnOncol;21(Suppl.5):v20–v22.

3.DalyM,etal.NCCNGuidelines.Genetic/familialhigh-riskassessment:Breastandovarian.Version4..

4.ESMOissuesfirstre