刘子玲教授不一样的PARPi,不一样的作

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卵巢癌是威胁女性健康和生命的重大疾病之一，在女性因癌死亡的常见病因中位居第5，而且是致死性最高的妇科肿瘤。美国每年大约有2.2万名女性被确诊为卵巢癌，在欧洲这一数字高达6.5万。在我国，卵巢癌发病率为6/10万。虽然发病率不算太高，但由于其病因至今尚未彻底探明，防治手段依然难以令人满意。

晚期卵巢癌患者对铂类药物和紫杉醇联合化疗具有较高的初始响应率，但遗憾的是，随着时间的推移，治疗的有效性会降低，70%的患者在3年内会复发，因此亟需创新的治疗方法。近年来，维持治疗策略的出现使卵巢癌治疗有了新的突破。以尼拉帕利（Niraparib）为代表的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂的应用为卵巢癌治疗带来了新的曙光。

PARP抑制剂的抗肿瘤作用机制在细胞的生命周期中，各种内源、外源性因素都可能导致细胞DNA损伤。这其中，最严重的损伤要数单链断裂和双链断裂。如果这些损伤不能得到及时准确的修复，会使基因组变得不稳定，甚至直接导致细胞死亡。尽管基因组不稳定是癌细胞的一个重要特征，但DNA链的断裂对癌细胞而言依然是一种致命的损伤，目前的研究认为，PARP家族中的PARP-1和PARP-2在DNA单链损伤修复中扮演了关键角色，因此通过寻找相应的抑制剂令PARP丧失功能进而杀灭癌细胞，成为重要的药物研发方向。谈及PARP抑制剂的作用机理，有学者认为有可能是“PARP诱捕”的作用，即被PARP抑制剂灭活的PARP被诱捕到DNA损伤部位形成有毒的PARP-DNA复合物，阻止DNA进一步修复。也有研究者认为是“合成致死”效应的结果，亦即对于肿瘤细胞存在DNA双链断裂修复缺陷的患者，使用PARP抑制剂治疗时，会导致肿瘤细胞DNA单链断裂和双链断裂均无法修复，引起未修复的DNA损伤积累，从而杀死杀伤肿瘤细胞。PARP抑制剂的抗肿瘤机制目前已经获批上市的PARP抑制剂共有四种，分别是尼拉帕利、奥拉帕利、芦卡帕利和维利帕利。这四种PARP抑制剂虽然有着类似的抗肿瘤机制，但由于化学结构彼此相去甚远，因此药理特性存在显著的不同。体外数据显示，尼拉帕利对PARP-1和PARP-2具有高度的选择性抑制作用。以细胞毒性为衡量标准，尼拉帕利的IC90值较其他PARP抑制剂更低，生物利用度更好。在BRCA野生型HRD阴性的A卵巢癌异种移植模型中，尼拉帕利比奥拉帕利显示显著的肿瘤生长抑制作用。尼拉帕利主要药代动力学特征值得注意的是，在现有的四种PARP抑制剂中，尼拉帕利不仅拥有更高的抗肿瘤活性，而且是唯一一款可以通过血脑屏障的药物，这意味着该药物可用于治疗脑转移的卵巢癌患者。此外，尼拉帕利的代谢酶是羧酸酯酶，因此不会影响高血压及糖尿病常见药物的使用，用药剂量也不受患者肾功能的干扰。中国数据与全球研究结果相当为了减少卵巢癌患者治疗后的复发，长期以来研究者一直试图在完成系统化疗后开展维持治疗，但由于维持化疗的副反应大，患者的身体状况往往难以承受，因此尽快找到有效的维持治疗药物与方法成为推迟卵巢癌复发进而提高5年生存率的突破口。作为靶向DNA损伤修复反应的抗肿瘤药物，PARP抑制剂的诞生对于卵巢癌的治疗无疑具有划时代的意义。尼拉帕利作为其中的代表性品种，藉由一系列坚实的临床证据，展现出了良好的应用前景。从年开始，尼拉帕利仅在中国就相继开展了多项卵巢癌临床试验，其中包括I期PK研究、III期铂敏感复发维持NORA研究以及III期一线维持PRIME研究。前不久，1期PK研究在TheOncologist杂志上披露了全部结果。这是一项开放标签研究，同时也是尼拉帕利首次在亚洲患者中进行的临床研究，旨在探索尼拉帕利在中国卵巢癌患者中的药代动力学特征。知名肿瘤专业杂志TheOncologist刊载尼拉帕利1期PK研究结果PK研究共计入组36位有III期或IV期卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的中国患者。入组患者既往接受过不超过二线的铂类治疗，并对末次铂类治疗敏感。研究中，患者被随机分配至mg、mg和mg的不同剂量尼拉帕利治疗组。该研究的主要研究终点是评估中国患者使用单剂量尼拉帕利和治疗稳定期的药代动力学特征，次要终点是安全性评估。PK研究证实，种族对尼拉帕利的药代动力学特征影响甚微，与高加索人群一样，尼拉帕利在中国人群中的药代动力学也表现为线性，即药物暴露量随药物服用剂量增加而线性增大。这一特征为医生估算中国患者的药物暴露量及调整药物剂量提供了便利。研究观察到，尼拉帕利的药物半衰期相比同类多个PARP抑制剂更长，平均约36个小时，中位达峰时间均为3小时左右，这为患者一天只服药一次提供了可能，有助于药品上市后提高患者的依从性。在安全性方面，尼拉帕利在中国卵巢癌患者中的安全性表现与高加索人群相似，患者耐受性总体良好，不良反应可有效管控。个体化剂量为患者带来更多获益PK研究除了进一步证实尼拉帕利良好的药代动力学性质外，还发现患者的基线体重可能是尼拉帕利的药物暴露量的一个协变量。这为临床医生有效管控药物不良反应提供了理论依据。在尼拉帕利的首个Ⅲ期临床试验ENGOT-OV16/NOVA研究中，研究者根据此前的I期爬坡试验提示，选择mg/d作为试验组维持治疗的标准。在后续针对NOVA研究进行的回顾性分析快速调节剂量以减少不良反应研究（RADAR）中，数据显示，患者出现的血液学毒性与患者体重及基线血小板计数相关，基线体重≤77kg或基线血小板计数≤15万的患者，需要早期调整尼拉帕利用药剂量。通过个体化的剂量调整不仅可以维持药物疗效，还降低了不良反应发生率。这一结果也被在中国开展的相关临床研究所借鉴。相较欧美人群，中国患者平均体重普遍较轻，因此mg剂量水平耐受性欠佳，但经过规范的剂量调整，在确保疗效的同时，其不良反应也完全可控。所以，在中国开展的尼拉帕利临床研究中，无论是铂敏感复发的NORA研究还是一线维持PRIME研究，都采用了根据体重/血小板计数决定初始尼拉帕利剂量的用药方案。尼拉帕利集诸多优势于一身基于这些重磅临床试验的结果，尼拉帕利已于年12月正式在中国上市，用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，而且一线含铂化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗的补充新药申请也已获得中国国家药品监督管理局正式受理。从出众的药代动力学特征到安全有效的个体化剂量方案，在这些循证医学证据的加持下，尼拉帕利已被国内外多项临床指南和规范推荐用于卵巢癌患者的维持治疗。而这并非尼拉帕利精彩表现的全部，欲知后续详情，敬请期待下一期——尼拉帕利开启卵巢癌维持治疗新时代。参考文献：[1]郝伯钧,杜京楠,毕煌垒,等.口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼[J].临床药物治疗杂志,,15(6):13-17.[2]冯征,吴小华.PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的血液学毒性概述[J].中国癌症杂志,,30(4):-.[3]DrostR,JonkersJ.OpportunitiesandhurdlesinthetreatmentofBRCA1-relatedbreastcancer[J]Oncogene,,33(29):-.[4]LordCJ,AshworthA.PARPinhibitors:Syntheticlethalityintheclinic[J].Science,,():-.[5]WangSetal.PresentedatAACR-NCI-EORTCMolecularTargetsandCancerTherapeuticsSymposium;Nov29–Dec2,;Munich,Germany;[6]ZhongY,KatavolosP,NguyenT,etal.Tankyraseinhibitioncausesreversibleintestinaltoxicityinmicewithatherapeuticindex1[J].Toxicologicpathology,,44(2):-.[7]SunK,MikuleK,WangZ,etal.A