Nature卵巢癌药物市场分析

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药研汇/编译

年，预计美国有2万名患者被确诊患者有卵巢癌。大多数（90%）卵巢恶性肿瘤起自上皮组织，其按组织学（浆液、粘液、子宫内膜或透明细胞）进行分类。高级别浆液性肿瘤按照乳腺癌1型及2型易感蛋白编码基因（BRCA1和BRCA2）是否藏匿突变又被细分，这类卵巢癌占所有卵巢癌的10-15%。超过60%的卵巢癌患者是在疾病晚期（III-IV期）时被确诊，用于晚期卵巢癌的主要疗法是基于铂类的化疗方案。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（阿瓦斯汀；罗氏/基因泰克）与标准化疗的联合用药作为一线疗法获批用于卵巢癌。贝伐单抗在欧美也被批准用于复发性卵巢癌。

PARP抑制剂

Poly（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂正在改变卵巢癌的治疗前景。奥拉帕尼（商品名：Lynparza；阿斯利康）是首个获批进入卵巢癌市场的PARP抑制剂，年FDA基于2期试验数据加速批准该药物用于生殖细胞系BRCA突变（gBRCAm）晚期卵巢癌，在三线或多线化疗后使用。一项潜在的验证性3期试验SOLO-3正对奥拉帕尼用于该适应症进行测试。在欧洲，奥拉帕尼于年被有条件批准用于复发性生殖细胞系和/或躯体BRCA突变（g/sBRCAm）高级别浆液性卵巢癌维持治疗。在一项复发性铂类药物敏感性gBRCAm卵巢癌患者参与的SOLO-2的3期试验（上市后研究）中，奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比增加了患者的无进展生存期（30.2个月vs5.5个月）。年3月份，FDA基于SOLO-2的数据，授予奥拉帕尼维持治疗优先审评资格，审评截止日期（PDUFA）至今年第三季度。正在进行的3期试验SOLO-1的数据可能被用来寻求批准奥拉帕尼用于BRCAm癌症患者一线维持治疗。

第二款上市的PARP抑制剂是ClovisOncology的Rucaparib（商品名：Rubraca）该药物在年被FDA提前2个月加速批准。Rucaparib旨在用于g/sBRCAm晚期卵巢癌，在二线或多线化疗后使用。该药物的加速批准基于两项单组2期试验（10研究与ARIEL-2研究）的客观缓解率（ORR；54%）与中位数持续缓解时间（9.2个月）。后续的批准将取决于验证性研究的结果，最有可能的是3期ARIEL-4研究，该研究正在评价Rucaparib用于与ARIEL-2试验相同的适应症。在ARIEL-3试验中，Rucaparib作为维持疗法也在被评价用于与同源重组DNA修复缺陷（HRD）相关的铂类药物敏感复发性高级别浆液及子宫内膜卵巢癌。

年3月份，Niraparib（Zejula；Tesaro）成为第三个获FDA批准的PARP抑制剂，与截止日期相比批准日期提前了3个月。Niraparib是首个获FDA批准用于铂类药物敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂，而奥拉帕尼的这一适应症尚在优先审评中。与奥拉帕尼及Rucaparib不一样，Niraparib获批的适应症无需考虑BRCAm或HRD的状态。Niraparib的批准基于该药物在3期NOVA试验中与安慰剂相比，对gBRCAm卵巢癌患者与non-gBRCAm卵巢癌患者无进展生存期的改善。两项试验旨在扩展Niraparib的适用范围，第一项试验PRIMA是测试Niraparib的一线维持治疗，第二项试验是测试Niraparib用于四线及多线复发性卵巢癌治疗。

在研药物

PARP抑制剂正在改变卵巢癌的治疗范式，提高了治疗的效果。其它正在开发的生物药及小分子药物有望扩大治疗的范围（表1）。

BTK，Bruton酪氨酸激酶；CSFR1，集落刺激因子受体1；IDO1，吲哚胺2，3-双加氧酶；MEK，MAPK/ERK激酶；PARP，Poly（ADP核糖）聚合酶；PD1，程序性细胞死亡蛋白1；PDL1，PD1配体1；VEGFR，血管内皮生长因子受体；VISTA，T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域。*已批准用于其它癌症。

研发线上最有前景的是是以程序性细胞死亡蛋白配体1（PDL1）为靶点的药物。Avelumab（辉瑞与默克雪兰诺开发）的两项3期试验与Atezolizumab（罗氏/基因泰克开发）的三项试验正在进行中。JAVELINOvarian试验正在新确诊的晚期疾病患者中评价化疗后Avelumab作为维持治疗的效果，或与化疗联合使用与化疗单用相比的效果，而IMagyn试验旨在确定Atezolizumab添加到化疗及贝伐单抗中是否有获益。在对铂类药物耐药的复发性疾病患者中，Atezolizumab+脂质体阿霉素（添加或不添加贝伐单抗）与脂质体阿霉素+贝伐单抗相比的测试也在进行中。在相同患者人群中，Avelumab单药及与脂质体阿霉素的联合用药正在JAVELINOvarian试验中进行评价。Atezolizumab+化疗+贝伐单抗在ATALANTE试验中正被评价用于铂类药物敏感复发性疾病患者。

紫杉醇是一种通常用来治疗卵巢癌的细胞毒药物。一种胶束形式的紫杉醇（Oasmia制药开发）正在欧洲进行审评，其在美国的上市申请有望今年提交，该产品不需要术前用药以减轻传统紫杉醇制剂相关的副作用。另一款细胞毒药物Lurbinectedin（PharmaMar/Chugai开发）与脂质体阿霉素或拓普替康的对比正在3期试验CORAIL中评价。

3个已上市的PARP抑制剂为另一款药物，艾伯维的Veliparib铺平了道路。与奥拉帕尼、Rucaparib和Niraparib获得批准的试验不一样，Veliparib的3期试验正对该药物与铂化疗方案的联合用药及其作为维持疗法用于既往未治疗的高级别浆液性卵巢癌进行评价。诺华的Trametinib是一种MAPK/ERK激酶（MEK）抑制剂，该药物在2/3期试验中正被开发用于复发或进展性低级别浆液性卵巢癌。BioPharma的Binimetinib是另一款MEK抑制剂，其用于相同适应症的一项3期试验在年被中止。

3期开发中用于既往有过治疗的铂类耐药复发性卵巢癌的药物有Fosbretabulin（MateonTherapeutics开发），这是一种与微管蛋白结合破坏血管生成的药物，还有ImmunoGen的Mirvetuximabsoravtansine，这是一款靶向α型叶酸受体（在90%以上的非浆液性卵巢癌中过度表达）的抗体-药物偶联物。Fosbretabulin和Mirvetuximabsoravtansine与其它药物联合用于铂类药物敏感疾病的早期试验正在进行中。阿斯利康的色瑞替尼是一款口服的血管生成抑制剂，该药物与奥拉帕尼的联合用药正被测试用于铂类药物敏感及耐药性复发性卵巢癌。年，阿斯利康在欧洲撤回了色瑞替尼+化疗治疗后色瑞替尼维持治疗的上市申请。另一项3期试验正在测试自体肿瘤细胞疫苗Gemogenovatucel-T（Gradalis开发）作为维持疗法用于高级别浆液性晚期卵巢癌。

早期开发中药物的新靶点有WEE1、Bruton酪氨酸激酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、集落刺激因子受体1及B7-H3/CD。这些靶点的抑制剂在1/2期卵巢癌试验中主要被评价与PDL1抑制剂联合用复发性疾病。

市场前景

PARP抑制剂的后续批准及两款PDL1抑制剂（Avelumab和Atezolizumab）的预期上市将推动卵巢癌药物市场显著增长，年该市场的规模有望达到67亿美元（图1）。PARP抑制剂预计会成为引领销售的一类药物，鉴于出色的疗效、长期的治疗时间及一线用于晚期疾病的大量机会，这类药物年的销售额将达到35亿美元（占到总规模的50%）。Niraparib得益于其广泛的标签范围，该药物对卵巢癌市场产生的影响有可能最大，年其销售额大约会占到PARP抑制剂销售规模的三分之二。与奥拉帕尼相比，Rucaparib的一线用药定位及更广泛的标签（g/sBRCAm）范围有望抵消奥拉帕尼抢先上市的某些优势。Niraparib获批用于无BRCA突变或HRD的患者，令其对奥拉帕尼和Rucaparib有竞争优势。如果不发生变化，奥拉帕尼和Rucaparib较窄的标签将会限制其销售潜能。

图1｜卵巢癌药物的销售。主要药物类别在G7国家（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国及日本）目前的销售额及未来的预期销售额。

PDL1抑制剂到年有望获得26亿美元的销售规模。首款PDL1抑制剂Avelumab有望进入卵巢癌市场，鉴于该药物作为维持疗法强大的市场吸纳能力及较长治疗时间的潜能，其到年有望占据该类药物销售的大部分份额。尽管PDL1抑制剂很有前景，但在这样一个竞争激烈的市场抢占市场份额也是有挑战性的。

尽管血管生成抑制剂占领了年的大部分市场份额，但这类药物的市场份额到年可能缩小到很小的部分。贝伐单抗市场份额的持续扩张将帮助其销售实现增长，特别是其扩展用于对铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者。然而，廉价贝伐单抗生物类似药（及来自PARP和PDL1抑制剂的激烈竞争）的入市可能阻碍其增长。

参考文献：

［1］Theovariancancerdrugmarket

［2］FDAapprovesmaintenancetreatmentforrecurrentepithelialovarian,fallopiantubeorprimaryperitonealcancers