2016ASCO卵巢癌精准治疗放大招

一年一度的ASCO学术盛宴已告一段落，本次盛会公布了卵巢癌在精准治疗道路上的诸多可喜进展。包括卵巢癌第一个靶向药Olaparib又获新OS循证证据，进一步彰显了其在卵巢癌精准治疗中的引领地位；多种PARP抑制剂迎头追赶的I、II期数据；PARP抑制剂与其它分子靶点药物、抗血管生成药物、免疫治疗药物联合用药的各种组合模式火力全开，并显示了初步疗效；除BRCA外的其它HRD基因也不干落后，更全面的生物标记物也在不断探索研究中。更多精彩一波接一波！

1.PARP抑制剂单药治疗

1.1Abstract：Study19研究总生存期（OS）数据更新证明铂敏感复发的卵巢癌接受Olaparib维持治疗可以获得生存获益

年发表在新英格兰杂志上的II期研究Study19显示，olaparib维持治疗对比安慰剂，BRCAm亚组olaparib治疗对比安慰剂组延长无进展生存期(PFS)（11.2vs.4.3月），5年生存率明显升高（olaparib组36.9%vs.安慰剂组24.3%）；但在当时，中位OS成熟度为52%的情况下未能显示出明显获益。

今年ASCO的更新报道是根据进一步随访的生存数据（77%数据成熟，截止日期年9月30日）发现，无论是所有人群还是BRCAm亚组，接受olaparib相比于安慰剂组，均显示出以下OS优势；所有人群的生存获益可能主要由于BRCAm患者的OS获益所致。更新的数据证实铂敏感复发的卵巢癌患者接受olaparib维持治疗可以获得生存获益，且olaparib良好的耐受性可用于长期维持。

1.2Abstract：另一款PARP抑制剂Veliparib治疗复发性卵巢癌疗效显著且具有可耐受的毒性

评估PARP抑制剂Veliparib单药治疗BRCA1/2突变的铂耐药或铂敏感复发卵巢癌的疗效。入组标准为铂耐药或间歇铂敏感复发的原发性上皮卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌，具有根据RECIST/GCIGCA标准可评估的病灶。在1-28天内患者每天2次口服Veliparib直到疾病进展或不可接受毒性。

16名患者参加了I期研究，最高可忍受剂量设置为mg每日两次。II期入组了32个患者，之前都平均接受了4种治疗方案。总体缓解率为65.7%（6.3%为完全缓解，59.4%为部分缓解）。PFS和OS分别为5.5月（4.9-7.3个月，95%CI）及15.2个月（10.0-17.3个月，95%CI）。最常见的2级毒性反应为疲劳(22%)、恶心(22%)、呕吐(9%)。数据说明Veliparib治疗复发性卵巢癌具有一定疗效且毒性可耐受。

2.PARP抑制剂联合其他治疗方案

2.1Abstract：抗PD-L1单抗Durvalumab(D)与PARP抑制剂Olaparib（O）或VEGFR抑制剂Cediranib（C）联合或可使更多的女性癌症患者获益

O和C单药在复发卵巢癌中均分别显示出了较好的疗效。研究假设，O和C联合D可以增强D的抗肿瘤活性（通过抑制DNA修复和诱导低氧等增加DNA损伤）。该I期临床研究评估了D＋O和D＋C两个联合的安全性和初步疗效。

D＋O组：在9个可评估疗效的患者中，1例PR、5例SD，疾病控制率DCR为67%，所有患者均为BRCA野生型；D＋C组：在7例可进行疗效评估的患者中，2例PR、2例SD，DCR为57%。

D＋O联合方案耐受性良好，且在BRCA野生型的卵巢癌和三阴性乳腺癌患者中显示出较好的疗效。目前在卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和前列腺癌的II期临床研究已经开始入组。D＋C的新剂量组合将探索最佳联合剂量。

2.2Abstract：Olaparib联合AZD用于耐药实体瘤的Ib期研究

AZD是Wee1激酶的有效抑制剂,可以阻止细胞周期延长，进而抑制癌细胞生长。该I期研究的主要目的在于探索AZD联合olaparib用于耐药实体瘤的最大耐受剂量（MTD）。已观察到早期的安全性（未显示出最大耐受剂量且具有可耐受的不良反应）和疗效数据（1例PR、4例SD、1例PD）。待最佳的剂量和给药方式确定后，将在更多瘤种中进行拓展试验。

2.3Abstract：Niraparib联合贝伐单抗治疗铂敏感上皮性卵巢癌显示初步疗效

PARP抑制剂和抗血管生成药物都对卵巢癌有效。本研究在于评估Niraparib联合贝伐单抗在II期剂量时的安全性和耐受性。共入组12位患者，目前10例患者继续治疗，2位已出组（1PD，1位同意出组）。疾病控制率为91％，缓解率为45％（1CR，4PR）。常见毒性为高血压（G3=5），贫血（G3=3），血小板减少（G3=1），疲劳（G2=1），便秘（G2=1），和恶心（G2=1）。以上数据说明Niraparib联合贝伐具有可控制的毒性限制，联合治疗初步显示了疗效。一项2期随机研究正在开展中(AVANOVA2)。

3.其他HR途径缺陷治疗

3.1Abstract：具有同源重组基因（HR）突变的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者拥有更长的无铂间隙（PFI）

除BRCA1/2基因外的HR突变也会引起BRCA突变类型的表型，约占HGSOC中的50%。考虑到PARP抑制剂在BRCAm突变患者中有效，推测在其它HR缺陷型或杂合性缺失的患者中也有效。研究报道PFI可以预测gBRCAm患者对PARPi的疗效。本研究旨在评估非gBRCAmHR缺陷突变的患者（HRV）是否拥有较非HRV患者更长的PFI。

38位患者的HR基因突变分布如下表所示。HR突变患者与非HR突变患者的PFI具有显著差异（25.8vs.10.2月,p=0.01）。当排除gBRCAm时，10位HR突变患者较非HR也拥有更长的PFI（27.3vs.10.2月,p=0.09）。因此，具有HR基因突变的HGSOC患者拥有更长的PFI。HRV是否可作为HR缺陷治疗如PARPi的潜在靶标也值得被进一步研究。

3.2AbstractARIEL2研究：在HGSOC中使用深度测序检测ctDNA来评估PARP抑制剂rucaparib疗效可行

ARIEL2II期研究主要评估采用自建的目标基因扩增深度测序法（TADS）法来检测血浆ctDNA中TP53突变的可行性，及在研的潜在PARP抑制剂Rucaparib治疗复发HGSOC患者的疗效(NCT)。

在18位患者中检测匹配组织和血浆ctDNA中的TP53突变。中位TP53等位基因片段（MAF）在筛查时和第1周期day1时分别为5.1%(IQR1.1–17.5,n=16)和3.8%(IQR0.68–10.3,n=16)。14位患者在1和2周期可评估疗效（2例样本丢失；TP53MAF0.5%，n=2）。7/9位患者在第2周期中ctDNA50%TP53MAF降低显示为RECISTPR；这其中包含5位具有胚系或体系BRCA1/2基因突变。第2周期中ctDNA50%降低的（n=5）均未达到RECIST标准的响应。数据说明使用TADS无创检测TP53基因突变是可行的。ctDNA是一个很有效监测PARP抑制剂rucaparib疗效的生物标记物，将会在ARIEL2研究中被探索。

正如中医院吴令英教授采访时所说：“随着对这些靶向药物的不断探索和应用，逐步增强了临床学者的信心，为卵巢癌的治疗带来了更多希望。今后，期待将患者人群变得更为精准，展开相应的临床研究，进一步为临床实践指明方向。”（本段摘自《中国医学论坛报》/6/16）

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