PARP抑制剂为卵巢癌患者赢得更多生存时

北京中科刘云涛 http://m.39.net/pf/a_4343550.html

卵巢癌是最常见的妇科三大恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生殖健康。真核细胞进化出各种机制，以确保其基因组的完整性，此过程被称为DNA损伤反应机制物理、化学和生物制剂，可以削弱DNA的完整性，产生一个（单链断裂，SSB）或两个（双链断裂，DSB）链断裂[1]。

SSB修复的主要机制是碱基切除（BER）修复和DNA错配（MMR）修复，当病变范围较广且能够产生DSB时，采用错误修复保真度较高的同源重组（HR）修复途径。还有其他补救DSB修复的方法，如非同源端连接（NHEJ），然而，其修复保真度较低，并产生错误，最终可能影响基因组稳定性[2]。

图源：摄图网

DNA损伤修复

DNA损伤修复的典型机制依赖于大分子复合物的形成，这些复合物将各种效应蛋白组合在一起，以确保损伤修复的正确执行。

其中，BRCA1和BRCA2蛋白与RAD50、RAD51、NBS1、MRE11、ATM、ATR、CHK2等蛋白相关[3]。

限制其功能的BRCA基因突变损害了HR修复的功能。当NHEJ修复被激活时，PARP1的功能变得至关重要。如果没有这种酶，修复过程就会受到严重影响，导致基因错误的积累，从而导致细胞的功能不兼容，并启动细胞程序性死亡[4]。

超过15%的高级别浆液性卵巢癌患者携带BRCA1或BRCA2的生殖系突变在BRCA功能障碍和DNA损伤存在的情况下，PARP抑制剂是有效的。

PARP抑制剂

在BRCA功能丧失的临床前中表现出对肿瘤生长的抑制作用。

作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗选择是有效的。

联合血管生成抑制剂

自从贝伐单抗问世以来，血管生成抑制剂成为上皮性卵巢癌的一种治疗选择。

毒性

奥拉帕尼、尼拉帕尼和拉帕尼的毒性是可控的。不良事件的处理通常采用适当的延迟和剂量调整。

PARP抑制剂类不良事件包括血液学反应、胃肠反应和疲劳。典型的血液学毒性反应发生在治疗的第一个周期，通常是短暂的。贫血是PARP抑制剂中最突出的血液毒性[5]。

图源：摄图网

最常见的胃肠道毒性是恶心。所有等级的恶心在奥拉帕尼患者中发生率为76%，在尼拉帕尼患者中发生率为74%，在拉帕帕尼患者中发生率为75%，但在使用PARP抑制剂的患者中，3-4级的恶心并不常见。

在大多数情况下，恶心反应应口服止吐药。开始使用PARP抑制剂的患者可以接受止吐的初级或二级预防，以帮助防止恶心或呕吐[6]。

CYP3A4/5酶与奥拉帕尼的代谢清除有关，同时使用CYP3A4/5同工酶抑制剂诱导剂时应非常谨慎。

神经激肽1受体拮抗剂：阿瑞吡坦是一种CYP3A抑制剂，应避免使用后有其他胃肠道反应包括呕吐、便秘、腹泻、味觉障碍、消化不良、口炎和低食欲。与3-4级肝酶升高相关（10%），但这种影响是短暂的[7]。

疲劳是另一个与使用PARP抑制剂相关的常见症状。66%的患者使用奥拉帕尼，59%的患者使用尼拉帕尼，69%的患者使用鲁卡帕尼，但3-4级的症状并不常见。在开始使用药物之前，应指导患者进行适度运动和确保充足的营养[8]。

结论

化疗是卵巢癌的治疗选择之一。添加抗血管生成治疗改善了患者的愈后。在治疗上加入PARP抑制剂已经明显改善了卵巢癌的治疗。奥拉帕尼、尼拉帕尼已被监管机构批准用于卵巢癌治疗[9]。

使用PARP抑制剂观察到的大多数毒性相对较轻，建议需要观察或标准的支持治疗。

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参考文献：

[1]HoeijmakersJHJ.DNADamage,Aging,andCancer.NEnglJMed;:–85.

[2]CaldecottKW.Single-strandbreakrepairandgeneticdisease.NatRevGenet;9:–31.

[3]HuenMSY,SySMH,ChenJ.BRCA1anditstoolboxforthemaintenanceofgenomeintegrity.NatRevMolCellBiol;11:–48.[4]GupteR,LiuZ,KrausWL.PARPsandADP-ribosylation:recentadvanceslinkingmolecularfunctionstobiologicalout