王树森教授全面解读BRCA基因检测的推荐

导语：与BRCA基因检测密切相关的癌种有哪些？NCCN指南对于检测人群做了怎样的推荐？

乳腺癌易感基因(BRCA)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2，BRCA1/2基因检测有着十分重要的临床意义，其不仅可以评估乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等相关肿瘤的发病风险，而且能够指导精准及靶向治疗用药方案的选择。在此，我们有幸邀请到医院乳腺癌单病种首席专家王树森教授为我们全面解读及总结目前临床BRCA基因所涉及的癌种及其推荐的检测人群。

（王树森教授-BRCA检测的推荐人群）

BRCA基因突变与PARP抑制剂的背景介绍

人体细胞中DNA损伤可以通过多种修复机制来保持基因组的保真性，正常细胞和癌细胞均可以利用这些途径来修复损伤的DNA。人体内DNA损伤修复（DDR）过程主要有两种机制，一是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）参与的DNA单链断裂后的损伤修复机制；二是BRCA1/2基因参与的同源重组修复（即双链修复）机制。当两种修复机制中的一种发生修复障碍时，另一种机制则可以进行代偿修复。

随着对DDR的不断了解，我们发现PARP尽管主要作用于DNA单链损伤的修复，但也可以协同BRCA修复DNA的双链损伤。当BRCA1/2突变失效时，PARP能够接管BRCA实现DNA修复。因此，在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷。如果再应用PARP抑制剂，就能同时抑制单链断裂的损伤修复，使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，发挥抗肿瘤作用。即所谓的“合成致死”作用，这也是PARP抑制剂杀灭癌细胞的主要作用机制。

二

治疗及预后与BRCA基因密切相关癌种

基于上述理论，PARP抑制剂在BRCA1/2突变肿瘤患者中的疗效在多项研究中被证实。其中值得一提的是Study42研究，这是第一项开放标签,单臂,多中心II期临床研究，旨在评估PARP抑制剂（olaparib，奥拉帕利）在胚系BRCA1/2突变晚期癌症患者中的疗效和安全性。该研究纳入的癌种有铂耐药的上皮性卵巢癌、原发腹膜癌、不适宜进行铂治疗的输卵管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌。本研究结果提示，奥拉帕利为胚系BRCA突变、对标准治疗抵抗的晚期实体瘤患者带来了治疗应答。在包括乳腺癌在内的其他肿瘤类型中均有反应，其中卵巢癌和前列腺癌亚组的治疗反应率最高；卵巢癌患者的亚组分析表明，即使对于多次化疗后的患者，奥拉帕利仍然具有相对较好的抗肿瘤活性。

接着，王树森教授进一步结合最新的临床研究具体介绍了预后及治疗与BRCA突变密切相关的癌种。

乳腺癌

1、BRCA突变的乳腺癌患者恶性程度高，生存结局差。

有研究提示BRCA突变的乳腺癌患者比散发性乳腺癌患者具有更高的组织学分级，并且Ki-67表达率也更高；还有研究显示BRCA突变的乳腺癌患者可能有更高的淋巴结受累率及复发评分；近期一项研究显示与非BRCA突变的乳腺癌患者相比，BRCA突变患者对侧乳腺癌发生风险显著增加(RR3.56,95%CI2.50–5.08)。另外，一项大型荟萃分析(n=,)的结果显示BRCA突变的乳腺癌患者具有更短总生存（OS）。

2、BRCA突变是乳腺癌治疗的重要决策因素

OlympiAD是一项III期研究，旨在评估奥拉帕利vs医生选择的单药（TPC）治疗胚系BRCA突变（gBRCAm）HER2-转移性乳腺癌的疗效。研究显示奥拉帕利组患者的PFS长达7个月，明显长于TPC组的患者，进展或死亡风险降低超过40%。长期的随访结果显示奥拉帕利治疗组与TPC组相比，能够显著改善gBRCAm/HER-2阴性乳腺癌患者的OS。

因此，BRCA突变状态可以评估乳腺癌患者的生存预后，影响临床治疗决策的制定。

胰腺癌

POLO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，其评估了奥拉帕利对比安慰剂在gBRCAm胰腺癌一线含铂化疗后维持治疗中的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利治疗组患者PFS有明显改善。因此，BRCA突变可以提示胰腺癌患者应用PARP抑制剂靶向治疗的疗效，为胰腺癌患者带来生存获益。

前列腺癌

PROfound是一项前瞻性多中心的临床研究，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物在既往已经接受内分泌治疗后进展且携带HRR（同源重组修复基因）突变的晚期前列腺癌(mCRPC）患者中的疗效和安全性。研究表明，HRR基因突变亚组中，BRCA1/2和ATM是奥拉帕利治疗前列腺癌的最佳获益标志物。即携带BRCA1/2和ATM基因突变的mCRPC患者，奥拉帕利治疗比内分泌药物治疗更能够改善患者的无进展生存期。该阳性试验结果宣告了前列腺癌正式迈入靶向治疗时代，明确了BRCA1/2等基因检测可以给前列腺癌患者带来治疗获益。

卵巢癌

PAOLA-1是奥拉帕利对比安慰剂与贝伐单抗联合作为维持治疗用于高级别卵巢癌患者的III期临床研究。该研究显示在BRCAm阳性亚组中，奥拉帕利+贝伐单抗联合治疗疾病进展或死亡风险降低了69%（HR=0.31，中位PFS：37.2个月vs21.7个月）。在更广泛的错配修复基因缺陷（HRD）阳性亚组（包括BRCAm）中，奥拉帕利+贝伐单抗联合治疗将疾病进展或死亡风险降低了67%（HR=0.33，中位PFS：37.2个月vs17.7个月）。

三

NCCN指南推荐的BRCA1/2基因检测适用人群

综上所述，BRCA1/2基因检测在多个癌种的预后预测及治疗评估中显示出不可或缺的作用，那么目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的BRCA1/2基因检测适用人群有哪些呢？

美国乳腺外科医师协会（ASBrS）在最新的共识声明中指出：所有乳腺癌患者均应接受多基因检测，以评估其是否有遗传性癌症风险。结合NCCN、ESMO（欧洲肿瘤内科学会）、NICE（英国国家卫生与临床优化研究所）等指南和中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识，我们优先推荐在以下人群中进行BRCA基因检测：（1）确诊时乳腺癌患者年龄较低(＜45岁)（2）三阴性乳腺癌（3）具有家族史(乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌)的患者（4）与BRCA突变相关且可受益于PARP抑制剂的，如晚期乳腺癌患者。当然，NCCN乳腺癌指南推荐的BRCA基因检测人群范围也在不断扩大。NCCN乳腺癌指南版建议：对所有复发或转移性乳腺癌患者均应进行gBRCA1/2突变的检测，以确定是否适合PARP抑制剂治疗。

NCCN胰腺癌指南(Version2.)指出对于任何确诊的胰腺癌患者应考虑推荐使用全面的遗传性肿瘤基因套餐进行胚系检测；推荐对致病性突变检测呈阳性的患者或具有阳性癌症家族史的患者进行遗传分析评估。对于接受治疗的局部晚期/转移性疾病患者，推荐进行肿瘤组织/体细胞基因谱分析，以鉴别不常见但可干预的突变。

前列腺癌的指南中指出，对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，指南推荐进行包含BRCA1/2在内的DNA修复基因体细胞及胚系检测；对于有明确肿瘤家族史等遗传风险的前列腺癌患者，推荐进行包含BRCA1/2在内的DNA修复基因胚系检测。

NCCN.V3版卵巢癌指南推荐对所有新确诊的卵巢癌（包括输卵管癌、原发腹膜癌）患者均应进行BRCA1/2检测。

最后，王树森教授总结道，在临床中随着我们对BRCA基因认识的不断深入以及新的靶向药物的出现，BRCA基因检测不仅可以指导肿瘤的精准治疗而且可以了解相关肿瘤的发病风险，做提早预防。在精准医学以及基因检测技术的快速发展下，BRCA基因检测将会有越来越广泛的应用。

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