卵巢癌丨FDA批准奥拉帕尼组合一线维持治

"卵巢癌是最常见的妇科肿瘤之一，也是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。对于晚期卵巢癌患者，一线维持治疗可显著延缓疾病进展，推迟疾病复发，改善生存预后。PARP抑制剂因其疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。1,2,3如何精准使用PARP抑制剂一线维持治疗？"卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。PARP抑制剂因其临床疗效显著（SOLO1，PRIMA，PAOLA-1研究），已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择，BRCA基因突变或HRD状态是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。

▲PARP抑制剂用于一线维持治疗推荐级别

年5月8日，AZ和MSD联合宣布，FDA已批准奥拉帕尼（Olaparib）与贝伐珠单抗（Bevacizumab）组合用于初始化疗达到临床CR或PR的HRD阳性（BRCA1/2有害或疑似有害突变，和/或基因组不稳定性）卵巢癌患者一线维持治疗。3此次新适应症的获批，将奥拉帕利一线维持治疗获益人群从BRCA拓宽到HRD阳性，即从22%扩展到50%，将有一半的卵巢癌患者可从HRD+的精准治疗中获益。

▲FDA批准奥拉帕利组合一线HRD+维持治疗3,4

年5月11日，Myriad宣布FDA已批准MyriadmyChoice?CDx作为作为鉴定HRD+有资格使用奥拉帕尼与贝伐珠单抗组合的伴随诊断方法（使用必须基于FDA批准的伴随诊断）。5myChoice?CDx正式上市时间为年10月23日，标价为4,美元。

▲MyriadmyChoice?CDx作为奥拉帕利伴随诊断

NO.1PARP抑制剂的原理是什么？

DNA是生物遗传信息的主要载体，其稳定性对于维持生物的机体健康具有至关重要的意义。当DNA损伤时，机体就会启动DNA损伤修复机制，其中包括修复DNA单链断裂的PARP蛋白（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）和修复DNA双链断裂的同源重组修复（HRR）途径（包括BRCA1/2及其他相关蛋白）。

PARP抑制剂的作用就是抑制PARP蛋白的功能。在同源重组缺陷（HRD）肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。

▲PARP抑制剂作用原理

NO.2奥拉帕尼组合获批HRD+研究

奥拉帕尼新适应证的获批是基于一项全球多中心三期PAOLA-1临床研究中例HRD阳性肿瘤患者生物标志物亚组分析的数据。

针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期卵巢癌患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕尼。

研究结果表明：奥拉帕尼与贝伐珠单抗组合疗法可使疾病复发或死亡风险降低67%（HR=0.33）。在HRD阳性的晚期卵巢癌患者中，奥拉帕尼与贝伐珠单抗组合疗法的中位无进展生存期（PFS）提高到了37.2个月，而对照组单独使用贝伐单抗的患者中位无进展生存期（PFS）则提高了17.7个月，比对照组延长近20个月。6

▲PAOLA-1研究中HRD状态的PFS对比

NO.3HRD是个啥？

HRD（HomologousRe