复发性卵巢癌的靶向治疗

卵巢癌的标准治疗为手术治疗(全面分期手术或肿瘤细胞减灭术)为主的综合治疗。除FIGO分期为Ⅰ期的少数患者外，大部分患者术后需要辅以紫杉类联合铂类方案的化疗，80%的患者能在一线治疗中获得疾病完全缓解。然而，仍有超过70%的患者在5年内复发，复发后的各种治疗方案，包括各类二线化疗药物的作用十分有限，且多数患者在多次复发过程中最终对化疗药物产生耐药。

在精准治疗的导向下，靶向药物治疗成为肿瘤治疗方面现阶段研究最多的热点。目前，对复发性卵巢癌的分子靶向药物治疗的研究很多，存在不少的问题和争议，在临床实践中应综合考虑，掌握好指征个体化选择用药。

1

复发性卵巢癌靶向药物治疗的临床研究和共识

1、抗血管生成药物

以贝伐单抗(bevacizumab)为代表药物的抗血管生成药物是在复发性卵巢癌治疗中研究最多的靶向药物。

?贝伐单抗

贝伐单抗为血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)受体的人源化单克隆抗体。有3项贝伐单抗联合化疗用于复发性卵巢癌治疗的Ⅲ期临床研究，分别为OCEANS、GOG和AURELIA。

OCEANS研究是针对铂敏感型复发的卵巢癌患者，共入组例一线治疗结束6个月以上复发的卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者，随机分组后分别给予GC(吉西他滨+卡铂)+安慰剂和GC+贝伐单抗的治疗。研究结果发现，与单纯化疗组相比，加入贝伐单抗可延长无疾病进展生存(PFS)4.0个月(8.4月vs12.4月，HR0.，P＜0.)。

GOG研究探索了二次肿瘤细胞减灭术(SCS)后贝伐单抗对铂敏感型复发的卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌的作用。近期公布的结果显示，在化疗基础上加用贝伐单抗改善了主要终点总体生存时间(OS)(P=0.)，并显著延长次要终点PFS3.4个月(P＜0.0)。

AURELIA研究则针对铂耐药型复发的卵巢癌患者，共入组例患者，随机分入化疗组(脂质体多柔比星/托泊替康/紫杉醇)和化疗+贝伐单抗组。研究结果提示，贝伐单抗增加3.3个月的PFS(3.4月vs6.7月，HR0.48，P＜0.)，这对于铂耐药型复发性卵巢癌来说是一个重大的突破。

三项研究均显示出使用贝伐单抗联合化疗组在PFS上的获益，但目前数据在OS方面暂未显示明显优势。在这些研究中，贝伐单抗引起的主要毒副反应为高血压、蛋白尿及胃肠道穿孔，但在充分掌握适应证、评估风险及严密检测下风险可控。

?帕唑帕尼

帕唑帕尼(pazopanib)是一种阻断VEGFR、PDGFR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂。其中，VEGFR是帕唑帕尼最主要的靶点。

AGO-OVAR16是一项随机双盲的Ⅲ期研究，共入组例一线治疗结束时未进展的晚期卵巢癌病例，随机入组后分别接受帕唑帕尼及安慰剂的维持治疗。结果提示，帕唑帕尼与安慰剂相比，能显著改善PFS(17.9月vs12.3月，P=0.)。然而，同样的研究在亚洲女性中却并未显示PFS获益(18.1月vs18.1月)。

帕唑帕尼维持治疗的主要副反应包括高血压、中性粒细胞减少、血栓、腹泻、肝损害、毛发脱色及恶心等，约3/4的亚洲女性及53%的非亚裔女性患者在治疗过程中因为副反应需要减量。

?西地尼布

西地尼布(cediranib)是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期临床研究中，西地尼布单药治疗复发性卵巢癌已显示其有效性。

ICON6试验为一项随机、双盲、安慰剂对照的西地尼布联合化疗及维持治疗用于铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验，共入组例。中期分析结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布维持治疗组PFS延长2.0个月(11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.)，主要的副反应为腹泻、粒细胞减少及过敏反应。

?曲班那尼

此外，血管生成素抑制剂曲班那尼(trebananib，AMG)是一种血管生成素抗体肽段，目前在研的Ⅲ期临床试验TRINOVA-1和TRINOVA-2为该药与化疗药物联合用于治疗复发性卵巢癌，TRINOVA-1研究已显示出联合用药组在PFS方面的优势(12.5月vs10.9月，P=0.)，但仅在基线时有腹水的患者在OS方面获益。TRINOVA-2研究目前的数据显示，联合用药组在客观反应率(ORR)和DOR有优势，但生存数据尚未获得。

2、靶向DNA修复酶的药物

PARP(polyADP-ribosepolymerase)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥着重要作用。

?奥拉帕尼

在前期的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，有BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者口服PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)可取得良好效果，且毒副反应轻。SOLO2研究是奥拉帕尼联合化疗治疗携带BRCA突变基因的铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验，入组患者例，随机至化疗组及化疗联合奥拉帕尼、并且用奥拉帕尼维持治疗组。结果发现BRCA突变患者接受奥拉帕尼治疗能极显著延长PFS(5.5月vs19.1月，HR0.30，P＜0.0)，常见3～4级副反应包括贫血、疲乏及粒细胞减少，发生率均低于5%。

?尼拉帕尼

ENGOT-OV16/NOVA是一项尼拉帕尼(niraparib)用于铂敏感型复发性卵巢癌化疗后维持治疗的Ⅲ期临床试验，共入组例，其中例患者无BRCA基因突变。按2∶1随机分入尼拉帕尼治疗组和安慰剂组。结果显示，无论gBRCA基因突变患者还是无突变患者，接受尼拉帕尼维持治疗均能显著延长PFS(gBRCA突变组:21.6月vs5.5月，HR0.27;gBRCA无突变但HRD阳性组12.9月vs3.8月，HR0.38)，研究中最常见严重副反应为血液学毒性，剂量调整可控。

?雷卡帕尼

ARIEL2是一项雷卡帕尼(rucaparib)治疗铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅱ期临床研究，共入组患者例，依据基因状态分为3个亚组:BRCA突变(n=40)、同源重组缺陷LOH-高(n=82)及LOH-低(n=70)，有12例为BRCA野生型但因标本的肿瘤组织不足，无法进行同源重组分类。结果显示，BRCA突变组中位PFS为12.8月，LOH-高组为5.7月，LOH-低组为5.2月，提示BRCA突变或BRCA野生型但LOH-高的患者应用雷卡帕尼治疗能有更好的PFS获益，最常见严重副反应为贫血。

基于以上研究，在国际妇产科联盟(FIGO)和美国国家综合癌症网络(national