上皮性卵巢癌新的药物靶点KPNB1

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上皮性卵巢癌（EOC）虽然不是发病率最高的妇科肿瘤，但其病死率居高不下，由于进展迅速和缺乏有效的早期诊断方法，70％的EOC患者诊断时已为晚期，并伴有腹膜种植转移（PC），耐药性和高复发率是卵巢癌治疗难以攻克的难题。因此，迫切需要发现新的药物靶点，以改善EOC的不良预后。

有研究使用shRNA库联合全基因组CRISPR/Cas9库在人上皮性卵巢癌异种移植物中进行了体内功能缺失筛选，确定了10个高可信度的药物靶点，并对其中的KPNB1进一步研究，评估其作为EOC的药物靶点潜力。

KPNB1基因编码输入蛋白β-1（importinβ-1），后者属于参与运输蛋白质通过核孔的核转运蛋白家族的核转运受体，调节大多数蛋白质的核输入和多种有丝分裂活动。KPNB1的消耗会诱导癌细胞中的有丝分裂停滞和凋亡，但其潜在机制尚未清楚阐明。已经有研究证实在宫颈癌，肝细胞癌和神经胶质瘤中，KPNB1具有致癌潜力。研究发现KPNB1敲除显著降低了三种人EOC细胞系SKOV3，CAOV3和OVCAR3中细胞增殖和存活，同时在动物实验中也发现其腹腔内肿瘤体积明显减小。

KPNB1抑制引起的抗肿瘤效应的机制，是否是由凋亡引发的呢？进一步研究发现人EOC细胞系中的细胞凋亡，伴随着促凋亡蛋白BAX和裂解的半胱天冬酶–3（caspase-3）升高。此外，免疫组织化学染色显示异种移植肿瘤组织切片中裂解的PARP阳性肿瘤细胞数量增加，并含有KPNB1shRNA，进一步证实KPNB1抑制在体外和体内均可诱导细胞凋亡，并为其在EOC中的抗肿瘤作用的提供机制。同时，KPNB1抑制还延迟了G1/S和G2/M转变，检测细胞周期调节因子p21和p27蛋白水平，二者均呈表达升高。这些结果表明KPNB1抑制发挥其抗肿瘤作用，有部分是通过诱导人EOC中细胞凋亡和细胞周期停滞。那么KPNB1在EOC中是否发挥致癌基因的作用呢？通过在SKOV3和OVCAR3中的稳定过表达发现其显著促进细胞增殖、存活，并且与KPNB1抑制相反，KPNB1过表达显著降低了裂解的半胱天冬酶-3（caspase-3）和BAX蛋白的表达水平以及半胱天冬酶-3/7活性，p21和p27蛋白水平亦降低。进一步证明KPNB1在EOC中起到抗凋亡和增殖性致癌基因的作用。

研究者运用基因芯片数据集（GSE）分析KPNB1表达与EOC患者预后之间的关系，以评估其致癌功能的临床相关性。结果显示，与KPNB1表达水平较低的患者相比，KPNB1表达水平较高的患者表现出较早的复发和较差的预后，证实KPNB1在人EOC中充当致癌基因并且表现为潜在的治疗靶标。

伊维菌素，是FDA批准的抗寄生虫药，有研究通过高通量筛选确定其可以抑制输入蛋白α/β介导的核输入，是潜在靶向KPNB1的临床可用药物。Kodama等测试了伊维菌素和紫杉醇联合治疗EOC的潜力，体内和体外实验均发现伊维菌素对其有抗肿瘤作用，而且二者联合的抑制效果大于单项药物的作用。

总之，KPNB1为上皮性卵巢癌的靶向治疗研究提供了新的潜在靶点，关于其特异性靶向药物是否可以运用于临床治疗，仍需要大量的研究和临床试验支持。

参考文献

GroupUSCancerStatisticsWorkingGroup()UnitedStatescancerstatistics:–incidenceandmortalityweb-basedreport.Availableat