佳文分享重视卵巢癌维持治疗中的全程管

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近年来，对卵巢癌的维持治疗（maintenancetherapy）越来越得重视。事实上，早在20世纪80年代末，维持治疗（maintenancetherapy）一词便出现在卵巢癌的文献报道中。最初，研究者尝试静脉注射干扰素-γ作为复发性卵巢癌的维持治疗手段。随后，也曾出现过维持化疗和维持放疗的尝试。过去一段时间，美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)卵巢癌临床实践指南曾经推荐紫杉醇或帕唑帕尼作为卵巢癌维持治疗药物选择，但是，长期以来，临床上并没有真正推行维持治疗，也不鼓励卵巢癌患者进行维持治疗，主要因为药物毒副反应严重或者患者生存获益甚微。直至抗血管生成药物和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（polyadenosinediphosphateribosepolymeraseinhibitor，PARPi）等分子靶向药物的涌现，卵巢癌维持治疗现状才得到真正的改观。卵巢癌维持治疗方法的确立，改变了卵巢癌的既往治疗模式和策略，为改善卵巢癌的不良预后提供了新的希望。同时也要看到卵巢癌的维持治疗是需要较长时间治疗因而称之为“慢性病”，如像糖尿病，高血压等。故在治疗中要求药品低毒、依从和方便，更强调包括患者的教育和主动的治疗管理等的全程管理。

一、维持治疗的历史、发展和定义

过去，维持治疗也常常被称为巩固治疗（conslidationtherapy）或者缓解后的治疗（postremisiontherapy）。事实上，版以前的NCCN指南并没有“维持治疗”这一专业术语。自从PARPi出现以后，尤其是其在卵巢癌初始治疗后的一线维持治疗[1]或铂敏感复发后二线维持治疗[2]显示出卓越的疗效之后，维持治疗这一理念得到重新的认识和高度的重视。版NCCN指南正式提出了维持治疗这一概念。

总体来说，维持治疗主要经历2个发展阶段：维持化疗阶段和分子靶向药物维持治疗阶段。当然，除了化疗和分子靶向治疗之外，盆腹腔放疗、激素治疗和免疫治疗等也曾被用来作为卵巢癌维持治疗的尝试手段，但疗效普遍不佳。维持性化疗手段包括增加化疗周期数、腹腔内化疗和单药化疗等。从历史上来看，维持化疗对卵巢癌患者的总体生存获益甚微。1篇纳入8项临床试验的Meta分析报告[3]共纳入例患者，结果发现，维持化疗对患者总生存期（overallsurvival，OS）和无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）几乎没有效果，并且增加了药物毒性累积的风险。分子靶向药物的出现为卵巢癌提供了更多的维持治疗选择。目前最常用和最成功的分子靶向药物包括抗血管生成药物和PARPi，并由此构成不同的维持治疗策略。其中，贝伐珠单抗是是抗血管生成药物的典型代表，而奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利是PARPi的典型代表，它们均获得美国食品药品管理局批准应用于卵巢癌维持治疗中。帕唑帕尼也是一种抗血管生成药物，一度被NCCN指南推荐作为卵巢癌维持治疗的方案之一。因为疗效不佳或者药物毒副反应严重，NCCN指南已经删除了对该帕唑帕尼和紫杉醇维持治疗的推荐[4]。

对卵巢癌而言，维持治疗是指患者在完成满意减瘤手术和既定的化疗周期数等标准治疗达到最大程度的肿瘤缓解后，继续延长治疗来维持患者临床获益的治疗方法[5]，简而言之，维持治疗，便是卵巢癌标准治疗之后的巩固治疗。其中，初始治疗之后的维持治疗称为一线维持治疗，而复发治疗后的维持治疗称为二线维持治疗。

二、维持治疗的机理和重要性

对初始化疗有反应的患者是卵巢癌维持治疗的应用基础，特别是达到临床缓解的妇女，继续接受维持治疗，有望延长无肿瘤复发或进展间歇期。维持治疗的基本原理是通过清除残留的、缓慢死亡的癌细胞，或通过抑制性信号传导阻止细胞转化，或通过免疫控制阻止细胞复制，或防止肿瘤新生血管生成，从而延缓疾病的进展[6]。因此，尽早应用低毒药物进行维持治疗，可减少肿瘤多药耐药的发生以及肿瘤的复发和转移。

维持治疗的主要目的是维持先前抗肿瘤治疗方案已达到的临床状态，也就是说，在维持治疗开始的时候，卵巢癌先前的一线或二线治疗便达到了临床缓解状态，维持治疗的应用价值便在于维持这种状态直至肿瘤复发或进展。可以概括地讲，维持治疗的策略是将此类治疗持续相对较长的时间（即1年、3年或5年等），甚至可能是无限期应用，直到疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。值得注意的是，到目前为止，维持治疗的概念中没有任何一种治疗策略可以显著提高患者总体生存率，甚至有可能导致持续性残留癌灶出现增大的趋势。

三、维持治疗药物的选择应用及注意事项

临床上用于卵巢癌维持治疗的药物主要包括血管抑制剂（贝伐珠单抗）和PARPi。单药维持是目前卵巢癌维持治疗的应用模式。1.贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，它的抗肿瘤作用机理是通过抑制血管内皮生长因子活性达到抗肿瘤血管生成的目的。来自GOG-的最新研究表明[7]，与单纯化疗组相比，化疗同步贝伐珠单抗治疗的卵巢癌初治患者死亡风险比为1.06（95%CI:0.94~1.20），随后加入贝伐珠单抗进行一线维持治疗的患者死亡风险比降低至0.96（95%CI:0.85~1.09），但患者疾病特异性生存率并没有改善。在铂敏感复发卵巢癌患者二线方案中，加入贝伐珠单抗进行维持治疗，可以使患者的PFS延长3.4个月[8]。由于临床上应用贝伐珠单抗前并没有特别强调肿瘤分子检测，故贝伐珠单抗可以作为卵巢癌一线或二线维持治疗的选择之一。

在临床用药方面，贝伐珠单抗的一线维持治疗推荐剂量为7.5mg/kg，维持12个周期或者15.0mg/kg，维持16个周期，二线维持治疗推荐剂量为15.0mg/kg，用法均为静脉滴注，用药间隔时间均为每3周1次[5]。在长期随访中观察到的与贝伐珠单抗相关的严重不良事件包括胃肠道穿孔、出血、高血压、蛋白尿、静脉血栓栓塞事件、充血性心力衰竭等，尽管发生率仅为1%～3%，但如果出现消化道穿孔，严重出血、高血压危象、肾病综合征或者需要医学处理的伤口开裂，则应永久停用。当患者出现医学处理尚未有效控制的严重高血压或者需要进一步检测才能判定的中重度蛋白尿时，可考虑推迟使用。对于手术患者，术前不推荐使用，如果已经应用，则需推迟至贝伐珠单抗停用6周后再安排手术。考虑到贝伐珠单抗会影响手术切口愈合，故往往推荐在术后第二疗程化疗时也就是患者手术切口完全愈合后才开始加入贝伐珠单抗。

2.PARPi单药维持治疗：以奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利为代表的PARPi是近年来卵巢癌研究领域非常热门的分子靶向药物，现已成为卵巢癌患者维持治疗的全新选择。它们主要通过抑制癌细胞DNA单链损伤修复，导致DNA单链损伤不断累积，从而引发DNA双链断裂，在DNA同源重组缺陷（homologousre