FDA授予CX用于BRCA1

近日，FDA授予CX-（Pidnarulex）作为携带BRCA1/2、PALB2或其他HR基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者的潜在治疗选择的快速通道指定。G-四链体（G4）是四链核酸二级结构，在基因启动子区域中过度表达，被视为肿瘤学中新兴的治疗靶点。G4序列在人类基因组中非常普遍，参与DNA复制、基因表达和调控、端粒/染色体维持和基因组不稳定性。当G4结构被药物类分子（drug-likemolecules）稳定后，可能会导致复制叉停滞、DNA断裂等，从而导致肿瘤细胞死亡。因此，开发新型G4稳定剂是一种具有潜在广泛临床应用价值的抗癌方法。CX-是一种G4稳定化合物，DNA复制时，G4与复制叉上的聚合酶作用，造成复制叉停滞以及基因组不稳定，从而使得DNA受损或断裂。正常情况下，DNA发生断裂后，细胞会启动一系列DNA损伤修复机制。但对于有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤，其受损DNA无法被修复，而DNA损害严重时，就会促进细胞凋亡。因此，CX-与HRD肿瘤的结合可通过合成致死方法用于针对HRD肿瘤中DNA损伤修复缺陷的抗癌治疗的应用。此前，一项Ⅰ期试验（NCT）结果表明，CX-对患有BRCA1/2和PALB2突变且对铂和其他化疗药物耐药的患者表现出显著和持久的临床获益。目前，CX-正在一项开放标签、多中心Ⅰb期试验（NCT）中进行研究，旨在确定该药物在携带BRCA2和PALB2突变特定实体瘤（如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌）和携带BRCA1和其他HR基因突变的卵巢癌患者中的可耐受剂量，以用于未来的Ⅱ期临床试验。

入组条件：

该试验预估共纳入52例患者。入选条件包括患者必须至少18岁，ECOG表现状态为0-2，影像学证实疾病进展，且骨髓、肾脏和肝脏功能可接受，患者的预期寿命也需要超过3个月。其中32例纳入主要研究队列，20例纳入探索性队列。主要研究队列的入组条件为患者必须具有组织学或细胞学证实的胰腺、前列腺、乳腺或卵巢恶性肿瘤，并且有BRCA2和（或）PALB2突变的书面证据，以及根据RECISTv1.1标准，患者的病灶可测量。探索性队列包括经组织学证实的卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，且具有高级别浆液性或高级别子宫内膜样组织亚型的患者。同时，这些患者需要有BRCA1和（或）其他HRD相关突变的书面证据，以及病灶可测量。此外，患者亦或对铂敏感（在最后一次铂基化疗的6个月内没有疾病进展的证据），亦或对铂耐药（在最后一次铂基化疗的6个月内疾病进展的证据）。

剂量设计：

入组的患者将接受剂量浓度为mg/m2或mg/m2的CX-，在治疗周期为28天的第1天和第8天进进行静脉滴注，持续60分钟。

试验目的：

试验的主要目的是确定Ⅱ期临床试验中CX-的推荐剂量，关键的次要目的是评估该药物的安全性和耐受性，以及评估在胚系BRCA2和（或）PALB2变异实体肿瘤患者中的抗肿瘤活性，并探讨CX-对健康相关生活质量的影响。探索性目的包括评估该药物在携带致病性/可疑致病性BRCA1突变和（或）其他HRD相关的体细胞突变卵巢癌患者中的抗肿瘤活性，并根据对CX-的反应或耐药性，表征癌症的分子谱并评估突变基因的预测价值，以及评估循环肿瘤DNA水平和血浆DNA动态变化的重要性。此外，在一项开放标签、剂量递增Ⅰ期试验(ACTRN29)中，CX-的安全性、药代动力学和药效学也在晚期恶性血液病患者中进行评估。参考文献：