铂敏感复发卵巢癌手术相关问题与规范化诊疗

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》,37(6)：-

DOI：10./j.fk060105

陈雨莲，史庭燕，臧荣余.铂敏感复发卵巢癌手术相关问题与规范化诊疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，,37(6)：-.

作者：陈雨莲，史庭燕，臧荣余

基金项目：国家自然科学基金面上项目（）

作者单位：医院妇科肿瘤科，上海

通讯作者：臧荣余，电子信箱：rongyu_zang

fudan.edu.cn

卵巢癌发病部位隐匿，症状不典型，75%的患者初治时即为晚期，虽然初次治疗的反应率颇高，但75%的晚期卵巢癌患者3年内会出现肿瘤复发。复发治疗是卵巢癌全程管理中的重要环节，目前为止尚无普遍接受的标准治疗模式。虽然国内医生和患者，多数认可复发卵巢癌的手术治疗，但一直以来复发卵巢癌手术并未被随机对照研究证实，是国际妇科肿瘤领域共同期待解决的重要临床问题。既往，根据无铂治疗间期（treatment-freeintervalfromthelastplatinum，TFIp）是否≥6个月，将复发卵巢癌简单地分为铂敏感型及铂耐药型，尽管这一定义随后被发现存在局限，但迄今为止对于治疗的探讨还是会将这2类患者区分开来。另外，有关手术的循证医学研究主要针对初治后第一次复发人群。因此，本文将针对“铂敏感”初次复发上皮性卵巢癌的手术问题逐一阐述。

1手术治疗在复发卵巢癌诊疗中的进展

1.1复发卵巢癌现有的标准治疗复发卵巢癌的治疗遵循个体化、姑息性的治疗原则，主要包括全身化疗、手术、放疗、姑息支持治疗等，同时可使用靶向治疗及免疫治疗，治疗的模式尚无统一的标准，主要的目标是缓解症状、提高生活质量、延长总生存期。目前唯一作为Ⅰ类证据推荐的是：对于铂敏感复发卵巢癌建议使用以铂类为基础的联合化疗，包括卡铂联合紫杉醇和卡铂联合多柔比星脂质体的方案。对既往未使用过腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，存在BRCA基因突变，已完成≥2线以铂为基础化疗并达到部分或完全缓解的铂敏感复发患者，使用PARP抑制剂维持治疗同样是Ⅰ类证据。其他联合或单药的化疗方案、是否联合抗血管生成药物、去化疗治疗、联合免疫治疗、内分泌治疗等，在指南中会有特定情境下的使用说明，但一定是个体化无法普适的。同样地，迄今为止，对于复发手术（非姑息性手术），指南中也并未明确循证医学证据支持或反对。

1.2临床指南/专家共识中对复发手术的建议年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对于二次肿瘤细胞减灭术（secondarycytoreduction，SCR）的建议仍是基于大量回顾性、非随机前瞻性、meta分析结果，认为对于初次化疗完成超过6个月复发、全身状况良好、复发时无腹水、孤立或局限病灶的复发卵巢癌患者，完全切除可能高，可以考虑进行SCR。尽管GOG-研究，一项以对比铂敏感复发卵巢癌手术与化疗效果为其中之一目的的Ⅲ期随机对照研究，其最终结果在年已公布，但目前为止NCCN指南并未采纳其研究结论。

1.3回顾性与前瞻性研究证实手术获益及影响手术获益的因素复发卵巢癌SCR的概念最早在年由Berek等提出，认为满意的SCR（残留病灶＜1.5cm）能改善预后。既往回顾性及非随机前瞻性研究主要回答2个问题：（1）SCR是否生存获益。（2）哪些条件下SCR能获益。回顾性或非随机前瞻性研究中，铂敏感复发卵巢癌接受满意的肿瘤细胞减灭术后中位生存时间为20～63.2个月，对比同期仅接受化疗患者具有更长的生存时间，即使被认为是铂敏感复发后标准的紫杉醇联合铂类化疗方案，单纯化疗后中位生存时间也仅为28个月。回顾性或非随机前瞻性研究证实满意的SCR是影响复发后手术患者生存时间的主要因素，间接论证了满意的SCR能带来生存获益。对于“满意”的定义，不同研究采用的“分界值”有所不同，包括无肉眼残留、0.5cm、1cm、2cm等，但鉴于SCR术后无肉眼残留与生存获益间的高度特异性，对于复发术后残留病灶的最优目标还是无肉眼残留。此类研究中其他影响SCR生存获益的因素，可以是通过直接与术后生存时间关联获得，或者是认为会影响SCR完全或满意切除率而间接推论，包括年龄、诊疗的年限、FIGO分期、第1次复发前无治疗间期或无铂治疗间期、初治手术术后残留、复发时腹水（≥mL）、体力状态评分（ECOG评分）、复发时癌抗原（CA）数值、复发时病灶是否局限（病灶个数或病灶最大直径）、复发后接受的化疗次数和方案等。由于各类研究时间跨度大、研究对象存在异质性，部分因素随着卵巢癌治疗手段的更新演进，掺杂了不可排除的偏倚，因此对于具体哪些因素会真正影响SCR手术效果并无定论，这亦为后续的随机对照研究中研究者应将哪些可能是混杂因素的内容纳入考量提供了前期依据。考虑到临床实际中影响手术疗效的因素应尽可能是术前可获得的因素，研究者也基于这些因素建立了一系列预测SCR能否完全切除的模型。德国的AGO评分主要纳入3个因素：体力状态评分（ECOG评分）、初次手术后无肉眼残留、复发时腹水。AGO评分阳性的初次复发患者SCR完全切除率为76%，但AGO评分阴性的患者同样有62%可以完全切除，这就存在阴性预测值过低的问题。我国的iMODEL评分则扩大了SCR的适用群体，在AGO评分的内容中增加了肿瘤FIGO分期、复发时CA数值和无进展间期（progression-freeinterval，PFI），将阳性预测值和阴性预测值分别提高到80.4%和47.4%。这2个模型也在之后的随机对照研究中用于筛选合适的患者。

1.4随机对照研究年美国妇科肿瘤协会（SGO，SocietyofGynecologicOncology）白皮书重点