苏州大学钟志远教授孟凤华教授团队叶酸介

PLK1是治疗多种恶性肿瘤的靶点，作为至关重要的原癌基因，PLK1参与了肿瘤的发生，发展与转移，并且在肿瘤的耐药中发挥了正向作用。目前，通过PLK1分子抑制剂volasertib或核酸药物siPLK1抑制PLK1的临床试验已证实其治疗卵巢癌的可行性，尽管如此，广泛的临床前研究尚未对分子抑制剂和siRNA疗法进行比较，其原因可能是由于缺乏具有相似性质的载体来完成这两种理化性质迥异的药物的靶向递送。本研究采用叶酸为靶向分子，囊泡为载体，首次对Vol和siPLK1的体内外卵巢癌抑制效果进行了系统比较。研究结果表明，volasertib易于提高剂量，产生显著抗肿瘤效果，但有一定的毒副作用；而siPLK1在低2个数量级剂量下可抑制PLK1蛋白和肿瘤生长，无明显毒性。

图1.FA-Ps-Vol与FA-Ps-siRNA在荷SKOV-3肿瘤小鼠体内的生物分布研究。

在本研究中，苏州大学钟志远教授、孟凤华教授团队借助叶酸靶向囊泡（FA-Ps），在卵巢癌肿瘤模型上首次对小分子PLK1抑制剂（volasertib）和PLK1-siRNA的体内外治疗效果进行了比较。实验结果表明，FA-Ps-Vol在抑制PLK1蛋白和SKOV-3肿瘤细胞生长方面比FA-Ps-siPLK1更有效。与非靶向组Ps-Vol和Ps-siPLK1相比，FA-Ps-Vol和FA-Ps-siPLK1均可高效富集到SKOV-3肿瘤，并显著增强PLK1抑制和肿瘤抑制。值得注意的是，20mg（32.4μmol）Vol/kg的FA-Ps-Vol比4mg（0.3μmol）siPLK1/kg的FA-Ps-siPLK1具有更高的肿瘤抑制和生存期延长。

图2.Vol和siPLK1制剂的体内治疗比较。

这一结果说明，小分子抑制剂的安全剂量通过囊泡递送可以有效增加，以诱导显著的蛋白质抑制，而siRNA疗法在低于volasertib两个数量级的剂量下产生了中度的蛋白质抑制。虽然FA-Ps-Vol没有引起显著毒性，但频繁使用可能产生累积毒性。值得注意的是，尽管我们采用了相似的聚合物载体来完成Vol和siPLK1的递送，然而它们还是表现出略微不同的理化性质，例如不同的尺寸和表面电荷，这可能在一定程度上影响它们的生物分布、靶向性、细胞摄取甚至最终的抗肿瘤效果。

作者简介：

苏州大学生物医用高分子材料重点实验室以获取原创性成果和产业化为目标，围绕纳米药物和肿瘤等重大疾病的靶向治疗，在智能囊泡药物、脑靶向递送系统、核酸药物靶向递送、靶向放射性药物、蛋白药物定点递送、肿瘤免疫治疗等前沿领域开展创新性研究和开发工作。团队15人次入选药理学/毒理学或交叉学科全球高被引科学家（HighlyCitedResearcher，ClarivateAnalytics），钟志远教授担任药剂学著名期刊JournalofControlledRelease副主编，孟凤华教授被聘为欧盟研究理事会（ERC）会评专家。

论文信息：

ZheWang,SongsongZhao,JunShi,FenghuaMeng*,JiandongYuan,ZhiyuanZhong*.Folate-mediatedtargetedPLK1inhibitiontherapyforovariancancer:A