早上好,国庆学习7新的分子靶向药物成果初

随着个体化诊疗的日趋成熟，突变的癌细胞基因被越来越多的识别出来并被作为抗肿瘤新疗法的潜在目标。

在10%到50%的实体瘤中可发现肿瘤抑制基因ARID1A功能丧失的突变，包括子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胆管癌等。ARID1A的缺失导致对ATR（共济失调性毛细血管扩张症和Rad3相关）激酶的依赖增加。ATR抑制在ARID1A缺陷的临床前模型中诱导合成致死率。

在今年ESMO大会上公布了靶向药物ceralasertib的II期试验的中期结果[1]，ARID1A缺陷被定义为通过免疫组织化学（IHC）染色其基因产物BAFa的肿瘤表达缺失。10例晚期实体瘤患者中有3例表现为ARID1A功能丧失，观察到其临床益处被定义为至少6个月病情稳定。2名患有子宫内膜癌的参与者继续接受治疗，并在开始治疗后16个月和21个月分别表现出持续的完全缓解。

另一项关于ceralasertib的II期ATARI（ENGOT/GYN1/NCRI）研究[2]评估了ceralasertib活性（ATR抑制剂）作为单药和与奥拉帕利（PARP抑制剂）联合治疗ARID1A分层妇科癌症。

具有ARID1A缺失的复发性卵巢癌或子宫内膜透明细胞癌患者接受单药ceralasertib（队列1A）。如果没有观察到临床活动，将在该患者组（队列1B）中测试联合治疗。没有ARID1A缺失的复发性卵巢癌或子宫内膜透明细胞癌患者（队列2）或其他组织学亚型（子宫内膜样癌、癌肉瘤、宫颈癌）的患者（队列3）接受联合治疗（olaparib/ceralasertib）。该项研究已有64名患者注册，其中36名进入试验阶段。

肿瘤学者们从妇科到食管恶性肿瘤的许多癌症中均看到了ARID1A的突变，但目前并不知道ARID1A的突变在每种疾病中是否具有相同的行为学特征，针对这类突变的靶向治疗的相关研究仍待进一步开展。

针对罕见肿瘤类型的治疗也有新的研究进展。PROS是一组罕见的异质性疾病，由激活PIK3CA基因的体细胞突变引起。目前，没有诊疗方案被批准用于PROS。之前的研究结果显示，ALP（一种靶向PROS驱动基因的PI3Kα抑制剂）在具有PROS的患者（n=19）中显示出有希望的结果。

ESMO大会公布的EPIK-P1研究[3]是对PROS患者的非介入性回顾PROS患者（≥2岁）接受ALP治疗情况的研究。在第24周的主要终点分析中，37.5%（95%CI：21.1-56.3%）的入组患者（12/32的完整病例）有反应；敏感性分析显示类似的结果。在12名应答者中，没有一人在数据截止时出现疾病进展或死亡。31例患者中有23例（74.2%）报告靶病变体积减少，平均减少13.7%。这种药物在这个人群中被证明是安全的。

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