从BRCA基因检测到靶向治疗,PARP抑

昨日，奥拉帕利治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)男性患者的3期PROfound试验公布，试验取得积极结果，并证明基因检测在这类患者中具有潜在价值。

前列腺癌是世界上男性最常见的第二大癌症。据估计，年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。发病年龄在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，年龄≤55岁的患者占43%。

去势抵抗性前列腺癌是一种前列腺癌的晚期形式，而作为前列腺癌的严重形式，mCRPC患者在雄激素剥夺疗法下，疾病依旧会出现进展。对于这些患者，标准的雄激素受体（AR）靶向疗法起效甚微，因此预后极差。

奥拉帕利是一款PARP抑制剂，于年12月首次被FDA批准，用于治疗携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂，目前已获得FDA批准治疗卵巢癌，输卵管癌，腹膜癌，乳腺癌。

PARP抑制剂是最有前景的新型抗癌药物，其发展主要源于对DNA损害反应和DNA修复的治疗易感性的认识。PARP抑制剂的主要工作原理就是协同致死性，也就是说二个独立的基因异常或突变共同存在时细胞发生死亡，如果只是其中之一存在时细胞仍可存活。因此同源重组基因发生突变的癌细胞使用PARP抑制剂时治疗活性最大，此类基因对双链DNA断裂的修复至关重要。当存在二种遗传学异常时，BRCA突变和使用PARP抑制剂阻滞单链DNA断裂修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。

年8月，奥拉帕利（商品名利普卓）在中国获批上市，也是首个在中国获批的卵巢癌靶向新药。除了卵巢癌和乳腺癌之外，在今年的ASCO年会上公布的结果表明，在治疗携带生殖系BRCA突变的胰腺癌患者时，能够将患者的无进展生存期提高一倍。

另外据研究者表示，奥拉帕利有望用于治疗前列腺癌、肺癌、以及携带BRCA突变的其它类型癌症。

PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3期试验，旨在评估奥拉帕利与enzalutamide或阿比特龙相比，在既往接受一种新的激素治疗后病情进展。

并且评估在同源重组修复(HRR)通路相关的15个基因中携带突变的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中的疗效和安全性，其中包括BRCA1/2、ATM和CDK12。

试验结果显示，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC男性患者中，奥拉帕利与enzalutamide或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期(rPFS)显示统计学显著和有临床意义的改善。

大约25%诊断为mCRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。Lynparza的安全性和耐受性特征与之前的试验基本一致。

奥拉帕利在前列腺癌的其他试验在进行中，包括正在进行的3期PROpel试验，评估奥拉帕利与阿比特龙联用一线治疗mCRPC。

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