特发性孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症

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CK注：此共识针对的是IHH，但对其他下丘脑垂体疾病或其他原因导致的HH也有参考价值，尤其是在治疗方面。

续PartI-病因、表现和诊断

七、治疗

（一）男性IHH治疗

目前治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。3种方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

1．睾酮替代治疗：

（1）IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睾酮注射剂mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睾酮注射剂mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。

（2）18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg1～2次/d，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。

（3）口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食含有一定量脂肪的食物，有助于药物吸收。

（4）十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌内注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达1个月。

（5）疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2～3年后可接近正常成年男性水平。

（6）随访：起始2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次随诊，常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声检查和前列腺特异抗原（PSA）、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。

2．HCG/人绝经期促性腺激素（HMG）联合生精治疗：

（1）适用人群：有生育需求的IHH患者。

（2）原理：HCG和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。HMG含有FSH和LH成分。因此，HCG+HMG联合肌内注射，可促进睾丸产生精子。

（3）剂量和方案：先肌内注射HCG-IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在10.41～17.35nmol/L（～ng/dl）；然后添加肌内注射HMG75～IU，每周2～3次，进行生精治疗。为提高依从性，可将HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周2次。

（4）随访：间隔2～3个月随访1次，需监测血睾酮和β-HCG水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药0.5-2.0年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。

（5）疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4ml是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。

（6）疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于3.47nmol/L（ng/dl）或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。

（7）其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。

3．脉冲式GnRH生精治疗：

（1）适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞。

（2）原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。

（3）起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3d后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效；如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访1次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访1次，依据患者的具体情况调整药物剂量。

（4）生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率％。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。尽管文献报道脉冲式GnRH和HCG/HMG联合治疗生精治疗效果相似，但国内的治疗经验提示，脉冲式GnRH生精疗效优于HCG/HMG治疗，前者更接近生理状态。

（二）女性IHH治疗

无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

1.雌孕激素替代治疗：

尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素（戊酸雌二醇0.5～1mg1次/d）6-12个月；然后增加E2：剂量（戊酸雌二醇2mg1次/d）6～12个月；如乳腺发育和子宫大小（B超检查）接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg1次/dx11d，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mgx10d，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前2年，间隔2~3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应6~12个月随访1次。

2.促排卵治疗：

脉冲式GnRH治疗，可诱导规律性月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2~3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激（OHSS）和卵泡破裂风险。或在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卯治疗，获卵子率近％。

八、其他治疗相关的注意事项

1．HCG治疗隐睾和小阴茎：

2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊，但有文献报道可造成睾丸损伤。在儿童，短期HCG治疗～0IU肌内注射每周2次，3个月，可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。

2．下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：

约3％～20％的患者在长期治疗过程中，下丘脑一垂体一性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。自主产生睾酮和精子。诊断时基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平、基础睾丸体积相对较大是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。

3．遗传

一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病风险。

4．常规补充钙和维生素D：

间隔2～3年复查骨密度。长期补充睾酮，一般情况下骨密度可恢复至正常水平。

5．心理评估及治疗：

长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素或生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。

6．睾酮对物质代谢的影响：

长期睾酮缺乏和肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持良好的生活方式、维持理想体重。

共识专家组名单(按姓名汉语拼音)：

窦京涛(医院内分泌科)；高洪伟(医院内分泌科)；谷伟军(医院内分泌科)；李冬梅(医院内分泌科)；李芳萍(中医院内分泌科)；茅江峰(中国医学科学院　北京协和医学院　医院内分泌科)；秦贵军(医院内分泌科)；孙首悦(上海交通大医院内分泌代谢科)；伍学焱(中国医学科学院　北京协和医学院　医院内分泌科)；向光大(医院内分泌科)；张南雁(医院内分泌代谢科)

执笔　茅江峰、伍学焱、窦京涛

学术秘书　崔佳(医院内分泌科)；王曦(中国医学科学院　北京协和医学院　医院内分泌科)

来源：中华内科杂志年8月第54卷第8期-.

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