晚期胃癌一线化疗方案选择及依据

美国国立癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等制定的指南推荐了晚期胃癌的一线化疗备选方案，医生在选择一线治疗方案时，需要全面掌握各种药物与方案之间的异同，才能摆脱迷茫，做出最佳选择。

输注5-FU与口服氟尿嘧啶的选择

卡培他滨(CAP)对比5-氟尿嘧啶(5-FU)MLl研究是比较卡培他滨联合顺铂(XP)与5-FU联合顺铂(FP)一线治疗晚期胃癌患者的非劣效研究。结果显示，两组疗效(ORR、OS)相当。XP组除了手足综合征的发生率高于FP组(22%vs4%)之外，其余的不良反应相似。REAL-2研究在ECF基础上，分别用卡培他滨替换5-FU，奥沙利铂(XOA)替换顺铂(DDP)，比较ECF、ECX，EOF和EOX方案的疗效。结果显示，卡培他滨不劣于5-FU；OXA不劣于DDP；同时含有奥沙利铂与卡培他滨的EOX方案优于ECF方案，1年的生存率(46.8%vs37.7%)，OS(11.2个月vs9.9个月，P=0.02)。在安全性方面，除增加了周围神经毒性，3、4级中性粒细胞减少及脱发、肾毒性，血栓栓塞事件的发生率显著降低。随后的REAL2与ML1的荟萃分析显示，含卡培他滨的方案优于含5-FU的方案。这些结果支持卡培他滨替代5-FU用于晚期胃癌的一线化疗。

S1对比5-FUJCOG研究显示，口服S1较5-FU有更高的反应率及PFS(28%vs9%；4.2个月vs2.9个月)，OS(11.4个月Vs10.8个月，HR：0.83)非劣效于5-FU，提示S1可以替代5-FU的输注。但是，在欧美进行的S1联合CDDP(SP)对比5-FU联合CDDP(FP)治疗晚期胃癌的FLAGS研究，先后发表两次分析结果，作者最终认为，SP组非劣效于FP。亚组分析提示，SP组中弥漫型胃癌患者的OS较FP组显著延长(9.0个月VS7.1个月)。SP方案毒性更大的原因与高加索人对S1的耐受剂量低于亚洲人有关，可以适当减量。

还有三个Ⅲ期临床试验，分别对S1联合顺铂、伊立替康、多烯紫杉方案与单药S1方案进行了比较。SPIRITS研究(S1联合顺铂vs单药S1)结果显示，S1联合顺铂优于单药S1(RR:54%vs31%；mPFS:6.0个月vs4.0个月；OS13个月vs11个月)。其他两项研究均未获得生存优势。这些结果也支持S1替代5-FU输注。在日本，SP方案已成为晚期胃癌治疗的标准方案。

卡培他滨与S1的比较

在韩国进行的年龄大于65岁的老年患者的随机多中心Ⅱ期研究，纳入96例患者，比较了单药卡培他滨与S1，两组疗效相似，副反应除卡培他滨手足综合征增多外均相似。韩国学者还报告了S1联合奥沙利铂(SOX)对比卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)治疗晚期胃癌的Ⅱ期随机对照研究，纳入例患者，SOX组患者TTP和OS分别为6.2和12.4个月；XELOX组患者为7.2和13.3个月，两组疗效、毒副反应及对生活质量的影响相似。在EXPAND及AVAGAST两个全球多中心研究中，对照组的XP方案的OS分别为10.7及10.1个月，在日本进行的SPIRITS研究的FP方案OS为13.0个月，而在西方国家进行的FLAGS研究OS为8.6个月。目前，由于缺乏两种药物头对头的随机对照研究，尚无法分出孰优孰劣。在我国，两种口服药物或单药或联合均得到广泛应用。特别是对于一些老年、体弱的患者，卡培他滨或替吉奥单药口服显著优于5-FU输注。

奥沙利铂与顺铂的比较

德国的一项Ⅲ期临床研究(AIO研究)比较了含奥铂的FLO方案和含顺铂FLP方案的疗效，FLO方案有提高PFS及OS的趋势，但对于65岁以上的老年人，FLO方案有更好的OS(13.9个月vs7.2个月)，除外周神经毒性增高外，恶心、肾毒性、血栓及治疗相关的毒副反应更低。综合REAL-2研究结果，奥沙利铂可以代替顺铂，尤其对于老年患者可以获益更多。但确切的SOX、XELOX、SP、XP之间的疗效差异，还有待于随机对照研究。

含紫杉类药物在胃癌中的应用

在顺铂联合5-FU(CF)和多希紫杉醇组成的DCF方案与CF方案的比较(V研究)中，DCF方案的有效率、TTP和OS均优于CF组，但毒副反应明显增加，只适合用于能耐受强烈化疗的患者。在DCF方案基础上，或者减量或者改为含紫杉类的两药方案的探索，如多西紫杉醇或紫杉醇分别与顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、替吉奥组成两药方案，结果显示，疗效与非紫杉类方案近似，与DCF近似或略低，而毒副作用显著低于DCF。但多数证据来自II期临床研究，有待大型随机对照研究证实。

伊立替康在晚期胃癌中的应用

V-研究是比较IF(CPT11+5-FU)和CF(DDP+5-FU)方案的随机Ⅲ期对照研究，结果表明，IF组较CF组的TTP有延长趋势，OS没有统计学差异。在安全性方面，IF组较CF组发生3～4级腹泻增加(22%vs7%，P＜0.01)，其他毒副反应明显减少。年Qi等发表的荟萃分析，纳入10个随机对照研究，名晚期胃癌一线治疗患者，结果显示，含伊立替康与不含伊立替康方案相比，PFS(HR=0.82，P=0.)及OS(HR0.86，P=0.)获益；由于方案不统一，无法具体给出哪一种含伊立替康的方案更好，对于有铂类有禁忌症的患者也是一种选择。

作者手记

我们在评价一个新药或新方案是否有优势时要考虑是否高效低毒，等效低毒或同等的疗效与毒副反应但更经济方便。目前，综合疗效和毒性的证据，支持一线治疗优先采用口服氟尿嘧啶联合顺铂或奥沙利铂，但为某个具体患者选择药物时，应该结合患者的体能状态和同时合并的其他疾病等具体情况，通过多学科讨论，制定最适合的个体化方案。

作者：中国医院肿瘤内科张敬东

来源：《肿瘤医学论坛》胃癌频道

张敬东教授简介

医学博士，中国医院肿瘤内科教授、主任医师。

辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会常委，辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员。

主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的耐药、侵袭及转移机制的研究以及以化疗为主的综合治疗。主持国家自然基金及辽宁省教育厅、科技厅课题多项，在SCI源期刊及国家级核心杂志发表多篇论文。

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