LancetOncol卵巢癌的联合

细胞毒靶向药物维持治疗可能会彻底改变卵巢癌复发患者的治疗策略。近期发表在LancetOncology杂志上的一篇文章，对卵巢癌的联合靶向治疗问题进行了综述。[LancetOncol.Sep10.pii:S-]

来自一线和急诊的一些随机试验报告了铂为基础的联合治疗中抗血管生成药物对延长无进展生存期（PFS）和总生存期的效果。研究表明，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）抑制剂对BRCA基因突变的卵巢肿瘤患者或那些具有BRCA基因表型临床特点的患者（重复铂治疗敏感，血清学或子宫内膜组织学分级较高）具有治疗作用。奥拉帕尼对复发性铂敏感性疾病有显著活性，因而已进行了3期随机试验，研究了奥拉帕尼在铂类为基础的辅助性（SOLO1）和复发性（SOLO2）化疗后的维持治疗中的作用。

PARP相关的分子学和生物学途径与抗血管生成活性之间的潜在干扰是研究意义所在。PARP抑制剂可能会促进血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）磷酸化和随后的内皮细胞存活期激活，已证明这种作用可由VEGFR2抑制剂逆转，VEGFR2抑制还可引起缺氧，从而导致低氧肿瘤细胞的同源重组缺陷以及对PARP抑制剂的敏感。

一项1期试验对奥拉帕尼和西地尼布联用的疗效进行了初步评价，结果显示，卵巢癌患者的客观缓解率为44％。在此背景下，奥拉帕尼再加西地尼布的治疗原理不得不被承认。在LancetOncology杂志上，Liu及其同事公布了一项进行良好的，多中心，开放标签研究结果。在这项研究中，疾病进展前患者随机接受奥拉帕尼mg（2次/日，44例）或奥拉帕尼mg（2次/日）与西地尼布30mg（1次/日）46例联合治疗。患者入选标准：患有复发性，铂类敏感性，血清学高分级或BRCA相关的卵巢癌患者，且可依据RECIST1.1标准检测的疾病，并能够接收口服药物治疗。PFS为主要终点指标。

16.6个月中位随访期期间（IQR12.1-22.2），西地尼布加奥拉帕尼治疗组患者及单独奥拉帕尼治疗组患者的PFS分别为17.7个月（95％CI14.7-没有达到），9.0个月（5.7-16.5）（风险比0.42，95％CI为0.23-0.76，P=0.）。近80％的联合治疗组患者的客观缓解，与之相比，单独奥拉帕尼治疗组患者的这一比例不到一半（P=0.）。

虽然这项研究并没有打算根据BRCA基因突变状态进行PFS分析，但奥拉帕尼加西地尼布对野生型或未知BRCA状态患者的疗效明显优于单独奥拉帕尼（联合治疗组：PFS16.5个月[95％CI为10.8-未达到]；单独奥拉帕尼组：5.7个月[5.3-11.2]，P=0.）；对BRCA基因突变患者的疗效也优于单独奥拉帕尼（联合治疗组：PFS19.4个月[14.7--未达到]；单独奥拉帕尼组：16.5个月[7.5-20.1]P=0.16）。

这项试验是评估PARP抑制剂联用抗血管生成药物治疗复发性铂敏感性卵巢癌及突变的，野生型或未知BRCA状态卵巢癌患者疗效的首个2期研究。与有和无贝伐单抗的情况下使用铂为基础的化疗试验的中位PFS相比（中位PFS8.4-12.4个月），联合治疗组17.7个月的中位PFS令人鼓舞。这些结果为今后的研究部分复发性卵巢癌患者的靶向联合治疗，避免常规化疗的临床试验提供了新观点。

我们看到的野生型或未知BRCA状态患者经联合治疗取得较好的PFS可能与野生型或未知BRCA状态患者的奥拉帕尼活性较低有关，正如Liu及同事研究所述。然而，虽然PARP抑制剂中添加西地尼布可能对非BRCA基因突变的复发性卵巢癌人群有益，但由于缺乏单独西地尼布组数据，无法评估药物的实际作用。

相反，应仔细评估BRCA基因突变患者使用联合治疗，而不是奥拉帕尼真正的临床意义。虽然有利于联合治疗组的PFS曲线有差异，但并没有达到统计学显著差异。

如果没有评估PFS和总生存期的大型3期临床试验结果，那么联合治疗的毒性将是一个重要的问题。与单独奥拉帕尼相比，联合治疗的3级以上的毒性为乏力（27％：11％），腹泻（23％：0％），高血压（41％：0％），这将导致剂量减量（77％）和患者停药（9％）的发生率较高。因为很难区分药物毒性以及药物治疗的程度和范围，将来的试验应研究生活质量，剂量中断，剂量减量并报告长期维持治疗研究的不良事件单独发作情况。

即将进行的比较奥拉帕尼和西地尼布联合治疗与铂类为基础联合化疗疗效的3期试验结果，将会回答奥拉帕尼和西地尼布联合治疗是否将安全替代铂类为基础的化疗这一问题。一些探索新型PARP抑制剂的研究也正处于不同的临床研发阶段（如NCT）。