张丙忠2015年FIGO妇科肿瘤靶向治
2017-1-2 来源：本站原创 浏览次数：次导读年11月8日，由广东省抗癌协会妇瘤专业委员会、中医院妇瘤科和拓普基因联合主办的“卵巢癌精准医疗新进展会议”在中医院召开，会议首次分享PARP抑制剂Olaparib的临床应用、BRCA基因检测以及年FIGO妇科肿瘤靶向治疗指南解读等最新精彩内容。
作者：张丙忠中医院
开展靶向治疗的背景为改善妇科恶性肿瘤治疗现状，希望通过治疗提高靶向治疗诊断疗效。
卵巢癌是三大妇科肿瘤之一，治疗非常棘手，目前常用的治疗方法包括手术、化疗和放疗等，但疗效仍未达到理想状态。每年约有22.5万女性被确诊为卵巢癌，超过14万人丧生，且复发总是不可避免，进展期患者生存率依然很低。尽管新的化疗药物及新的治疗方式出现，如物理治疗联合局部化疗，但疗效仍未获得质的飞跃。
宫颈癌是妇科肿瘤中治疗效果相对较好，但仍面临挑战。在欠发达国家和地区，疫苗、筛查等预防等工作开展不足，所以多数患者确诊时已是晚期，导致其治疗效果欠佳。另外，某些类型的宫颈癌还存在化疗耐药、治疗后复发。
日益严峻的恶性肿瘤的发病率升高、治疗效果不理想都是非常迫切的警示。精准医疗给人们带来无限希望！
关于精准医疗我们既往所从事的治疗广义上属于精准治疗的一部分，是个体化治疗。例如不同类型的卵巢癌其化疗方式也有所不同，而同样是上皮来源的卵巢癌，可能对某些化疗方案反应较好，需要在观察其化疗疗效的基础上进行评估。但是目前我们缺乏一个客观的标准来衡量不同的患者对什么样的化疗方式敏感，尽管目前有一些指标，但也存在一定问题，所以需要在治疗前对患者进行判断。
精准治疗，是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类。例如患者在某一个靶点出现基因突变，即可对疾病和特定患者进行个体化精准治疗的医疗模式；某些乳腺癌患者，根据其不同靶点，治疗方式也会有所不同，有些患者使用化疗，而有些患者则使用口服药物治疗，这些都可以理解为粗略的精准治疗。
那么治疗前未进行相关检测结果如何呢？一项覆盖9个国家和地区的例患者的泛亚洲科研显示:如果没有基因检测鉴定相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险将增加%。说明没有经过基因检测的靶向治疗对患者不一定有好处。从理论上来说，所有恶性肿瘤得到生长、浸润都与新生血管有关，所以部分患者可以抗血管生成药物治疗中获益，但对于其他靶向治疗则未必能过获得理想结果。
精准医疗从原理上分为三个方面：
1.基因检测，只有获得基因检测数据才能了解患者哪个靶点出现异常。基因检测是最原始的过程，要求必需精确、检测结果可靠，此外还需全面，对有价值的基因突变信息没有遗漏。由于每个肿瘤都是多中心性的，不同肿瘤细胞发生癌变的过程不同，细胞周期也不同步。所以在这样一个复杂的过程中精确提取有价值的基因，其难度可想而知。
2.大数据分析，在所获得的基因检测数据中将相关变异信息提炼并解码，进行模型分析，获取关键信息。
3.基于大数据分析结果制定因人、因病而异的用药指导治疗方案。
目前临床所使用的靶向治疗的状况1.抗血管生成靶向治疗：抗VEGF抗体，如贝伐单抗，常用于妇科内分泌肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、宫颈内膜癌以及其他恶性肿瘤的治疗，已有众多临床结果验证了其疗效，但对患者造成了较重的经济负担；抗VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼；血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如帕唑帕尼。
2.EGFR及HER2抑制剂：抗EGFR抗体，如西妥昔单抗；抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼；抗HER2药物，如曲妥珠单抗和拉帕替尼。
3.雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，如依维莫司。mTOR是细胞信号传导途径中的主要通路，关于这个位点进行了许多研究。
4.环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，如美洛昔康、伐地昔布。COX-2是细胞和细胞之间信号传导通路中的关键酶，COX-2抑制剂可使肿瘤的生物学行为发生改变。
5.PARP抑制剂，抑制其活性能够增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。
精准医疗与妇科恶性肿瘤目前妇科恶性肿瘤中针对抗血管生成最常用的药物是抗VEGF单抗，其怎样与化疗更好地配合使用、副作用问题，以及肿瘤与血管生成、微环境之间的详细情况都有待进一步研究。
PARP抑制剂主要作用于肿瘤BRCA突变细胞。具有BRCA突变的细胞对PARP抑制剂敏感，会被靶向杀死，而正常细胞不受影响。FDA和EMA均批准PARP抑制剂奥拉帕尼作为铂敏感卵巢癌患者的维持治疗以预防复发。
由于VEGF表达与宫颈癌侵袭过程呈正相关，所以FDA和EMA批准贝伐单抗联合紫杉醇+顺铂/拓扑替康作为持续进展、复发或转移性宫颈癌的治疗方案。其他妇科肿瘤如子宫内膜癌、外阴癌及滋养细胞肿瘤的相关研究正在进行中。
总之，这些研究都在探讨靶向治疗和肿瘤的相关性。例如某个细胞发生基因突变，其生物学行为发生了改变，可以通过检测突变基因位点，了解该细胞已发展成肿瘤细胞，然后找到特定的药物靶向抑制这个细胞的生长，而对正常细胞没有影响。
精准医疗的困难及新的发展方向目前所研发的药物都是针对已知位点，而细胞在癌变过程中有成千上万处相关基因突变位点，如何找到关键基因是现在面临的困难之一。其次，肿瘤具有异质性，同一肿瘤患者不同癌细胞的基因突变并不一定相同，不同关键基因突变也可能随机组合。此外，可能通过靶向治疗抑制了癌细胞的关键基因，但癌症细胞又建立了新的关键基因并产生旁路，并且在不同细胞周期中，细胞突变也存在不同，所以只是靶向抑制了同一细胞周期中发生突变的这部分。这样就陷入了发现靶点→使用靶向药物→靶点突变或建立新旁路→癌症复发→寻找新靶点→使用新靶向药物这样的循环中，而无法获得从根本上的治疗。
目前有学者提出了新的精准治疗思路，通过研究针对细胞杀伤的靶向药物，提高患者免疫能力，从而获得对肿瘤治疗效果的改善。这与既往我们所说的免疫治疗有所不同，肿瘤精准免疫细胞治疗通过高通量基因测序及大数据分析，获得针对癌细胞特异性新抗原，将这部分抗原呈递给具有高效应的精准T细胞，再对这部分T细胞进行增殖，富集PNA-T对肿瘤患者进行精准免疫治疗。既使用靶向药物抑制癌细胞，同时增加患者有效免疫细胞，可能会为患者带来更大的获益。
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