CSCO2016胃癌靶向药物治疗进

医院李宇红

李宇红教授

胃癌是我国高发病率、高死亡率之一的恶性肿瘤。化疗是晚期胃癌治疗的基础方案，有效的细胞毒药物包括S-1、卡培他滨、5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康、铂类、紫杉类等，基于上述药物的多种治疗方案显著延长了患者的总生存（OS）。然而，目前胃癌细胞毒药物治疗已进入平台期，中位OS无法进一步显著延长。以酪氨酸激酶（TK）信号通路为靶点的药物研制成为热点，针对人表皮生长因子受体2（HER-2）、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（VEGFR）、mTOR、MET等多种靶点的靶向药物在胃癌进行了多项临床研究，结果出现了“几家欢喜几家愁”的局面。但无论研究成功还是失败，都为我们带来很多启示。

CSCO会议现场

胃癌靶向药物研究成功经验分享

ToGA研究是最具里程碑意义的胃癌靶向治疗研究，该研究在例晚期胃癌患者中筛选入组例HER-2阳性[免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）测定]患者，随机给予曲妥珠单抗联合化疗（顺铂及5-FU或卡培他滨）或单纯化疗，结果显示，联合治疗组中位OS较单纯化疗组显著延长；进一步对HER-2状态进行分层分析表明，IHC2+/FISH+或IHC3+的患者获益最大[联合治疗组与单纯化疗组中位OS：16.0个月对11.8个月，风险比（HR）0.65，95%可信区间（CI）0.51~0.83]。目前多项II期临床研究评价了曲妥珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性，结果显示接受该方案治疗的患者中位无进展生存（PFS）为9.2～9.8个月，中位OS为19.5～21.0个月。由此，晚期胃癌患者应常规进行HER-2检测，阳性患者推荐抗HER-2治疗。当然，有关HER-2检测，不同类型的胃癌患者阳性率存在差异，肠型，胃食管结合部以及肿瘤分期晚的患者阳性率会高一些，胃癌患者的转移灶和原发灶的HER2表达存在一定异质性。其他抗HER2治疗如拉帕替尼、TDM-1等在胃癌研究中遭遇滑铁卢，目前我们正在期待Prtuzumab的最终研究结果。

此外，抗血管靶向药物的研究中，有关雷莫芦单抗的REGARD和RAINBOW两项研究均获得阳性结果，阿帕替尼三线治疗既往二线失败的进展期胃癌也获得了生存延长的阳性结果。目前，在胃癌抗VEGF靶向药物治疗中尚有一些问题需要探讨，如靶点针对VEGF还是VEGFR？一线或后线治疗、单药或联合化疗、亚裔或非亚裔人群等疗效是否存在差异？获益人群的预测等等。

无论如何，上述成功的研究证据使得晚期胃癌在细胞毒药物基础上有了曲妥珠单抗、阿帕替尼、雷莫芦单抗这三种有效的靶向药物（图1），也使胃癌治疗模式转变为分子检测指导下的个体化治疗（图2）。

图1晚期胃癌患者的当前治疗推荐

图2目前分子检测指导下的胃癌个体化治疗模式

胃癌靶向药物研究失败的反思

除上述几项获得成功的研究外，另有十几项胃癌靶向药物Ⅲ临床研究为阴性结果，其背后的原因并不明了，是由于患者选择不正确？样本量设计不充分？药物靶向的基因位点并不是胃癌的drivr基因？或者是由于肿瘤的异质性所致？我们以抗MET治疗为例进行简单分析。

MET是目前唯一已知的肝细胞生长因子（HGF）受体，HGF/c-MET通路异常与胃癌发生发展密切相关。荟萃分析显示，MET基因扩增及过表达预示胃癌预后差。因而，近年开发了很多c-MET抑制剂。然而，HGF/c-MET单抗联合化疗治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究MtGastric和RILOMET-1分别在HER-2阴性和METIHC阳性患者中均未成功改善OS，这2项研究在患者选择上可能并不适当，更多的证据显示METFISH阳性的患者可能是抗MET治疗的获益人群。

另外，抗MET治疗失败的原因也可能与胃癌患者MET扩增常同时伴随其他受体酪氨酸激酶（RTK）基因的扩增；在不同发展阶段和不同部位，MET基因也存在异质性。因此，设计临床研究时，应考虑肿瘤的异质性。此外，胃癌研究还面临更多其他问题，如有40%的患者为原发灶切除的转移性胃癌、有30%的患者没有客观可测量的病灶、活检组织量少、治疗窗口期不长等。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发表了临床Ⅱ期FAST研究的结果，抗CLDN18.2特异性抗体IMAB联合化疗（表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨）在晚期胃癌/结合部癌一线治疗较单纯化疗显著延长了PFS和OS，研究结果令人兴奋，但Ⅱ期结果的阳性能否预示Ⅲ期结果呢？与ToGA研究在HER-2高表达患者中更好的获益相似，FAST研究中CLDN18.2高表达人群中OS也更佳。这提示，抗CLDN18.2治疗的Ⅲ期研究或许应入组CLDN18.2高表达患者。

展望及小结

抗HER-2（曲妥珠单抗）及抗VEGF（雷莫芦单抗和阿帕替尼）已成功应用于转移性胃癌的治疗，而其他多个靶向药物在研究中失败，需要进一步探究其原因。当前，胃癌分型已发展至基因分型，不同亚型有不同的基因改变。未来，胃癌药物的开发需要更深入的机制研究。更深入的分子分型有可能帮助寻找到集中的突变或扩增基因集，从而指导药物开发和临床试验设计。