FDA批准药物的全景分析二复杂制剂及

译者语：随着创新药开发的产出越来越低，以给药系统为代表的复杂制剂在药物研发的布局中愈发重要。在过去的约60年间，各类复杂制剂逐步走过了概念设计和技术研发，实现了临床应用，展现巨大的发展潜力。深入分析复杂制剂的上市情况，有利于认清其发展前景和竞争态势。有研究者对FDA批准的（截止年）所有上市药物的剂型分布情况进行概述，并对复杂制剂的上市情况进行了深入分析，并进一步探讨了制剂的发展前沿。笔者攫取了其中关键内容进行了翻译，以飨读者。本文译自，AComprehensiveMapofFDA-ApprovedPharmaceuticalProducts（HaoZhong,GingChan,YuanjiaHu,HaoHuandDefangOuyang,Pharmaceutics,,10,;doi:10./pharmaceutics40）。本文为第二部分，包括复杂制剂分析和药剂学前沿的概述。4.先进的给药系统分析目前，临床许多药物使用了第一代给药系统（-），相应的技术已经达到了成熟阶段。而第二代给药系统（-）却存在较高的技术壁垒，在临床上应用的产品较少。这些先进的给药系统（DDS）在学术界和工业界都得到了广泛的研究。在过去的三十年中，关于新型给药系统的文献数量和临床试验量急剧增加。但是，在药品产出和研究投入之间却又有明显的差距。对于这些具有高技术壁垒的先进制药技术，分析其临床成功率和转化效率是必要的。为此，本文收集了几种具有较高技术壁垒且广泛应用的给药系统的相关数据（表3），包括口服缓释制剂、透皮贴剂、吸入剂（气雾剂，干粉剂和喷雾剂）和复杂的注射剂（脂质体、乳剂、微球、纳米颗粒和纳米混悬剂）。图5.十种先进给药系统技术的四种分类在图5中，根据两个参数（全球临床试验和全球文献数量之间的比率以及FDA批准的药品与美国临床试验的比率）将10种给药系统技术分为4种类型。横坐标全球临床试验和全球文献数量之间的比率代表转化率。纵坐标FDA批准的药品与美国临床试验的比率表示累积的临床成功率。横纵坐标分别以5％和10％为界限，将这些给药系统分类。全球临床试验和文献的比率为5％，代表了从学术研究到临床试验的转化效率的关键点，而10％的临床成功率是过去20年新分子实体的平均临床成功率。据这个划分标准，可以将这些先进的给药系统分为四类。第一类是具有转化效率和高临床成功率的技术，包括透皮贴剂和口服缓释制剂。第二类是具有低转化效率和高临床成功率的技术，很遗憾，没有给药系统技术属于此类。第三类具有高转化效率和低临床成功率，包括吸入剂（气雾剂、干粉剂和喷雾剂）和复杂的注射剂（乳液、脂质体、纳米颗粒、悬浮液和微球）。第四类具有非常低的转化率和临床成功率，例如纳米颗粒。图6.（a1）上市口服缓释药物的剂型（片剂、胶囊剂和悬浮液）分布；（a2）口服缓释药物的剂型随上市时间的演变。（b1）上市吸入剂（喷雾剂、干粉剂和气雾剂）的剂型分布；（b2）上市吸入剂的剂型随上市时间的演变。（c1）上市的透皮贴剂的剂型（药物处于储库、基质或粘合剂中）分布；（c2）透皮贴剂随上市时间的演变。4.1口服缓释制剂口服缓释制剂控制药物以设定的速率释放，以此维持血浆中或作用靶点位置的药物浓度，进而延长治疗效果。年，史密斯·克莱恩（SmithKline）和弗朗西斯（French）研发出第一种口服缓释药物（Dexedrine?），药物持续释放时间为12小时。与传统剂型相比，Dexedrine?具有独特的优势，包括减少给药频率，改善患者依从性和减少副作用。Dexedrine?的在商业上的成功促进了缓释技术的进一步发展。随后，研究者们建立了四种不同的药物释放机制，进一步加速缓释制剂的开发。这些机制包括溶出控制、扩散控制、渗透控制和离子交换。几种新型的口服缓释技术产品已经进入市场。基于渗透泵技术的ProcardiaXL?于获批上市。渗透泵技术通过调节环境与药物系统之间的渗透压差来实现不同的药物释放行为。基于GeomatrixTM技术的Sular?于年上市。这种片剂由含药层和迟滞层组成。含药层的两侧均被迟滞层覆盖。药物释放取决于含药层和迟滞层的比例。年，基于AcuformTM技术的Glumetza?可以使活性成分在小肠上部被吸收，并具有持续释放的作用。截止年，共有种口服缓释制剂上市，剂型主要包括片剂、胶囊剂和混悬剂。如图5a所示，口服缓释片剂占据最大份额，为61％，其次是胶囊剂（34％）和混悬剂（5％）。图6b表明口服缓释制剂的市场显示出稳定增长趋势。4.2吸入给药制剂

肺具有树枝状结构，拥有许多特性，例如巨大的表面积（平方米）、丰富的毛细血管和相对较少的代谢反应。因此，肺部给药具有全身和局部药物传递的强大能力。目前，市场上有三种吸入剂，包括定量吸入气雾剂（MDI）、干粉吸入剂（DPI）和喷雾剂。

3M公司于年获批了第一个吸入剂，为MDI，用于支气管哮喘的治疗。MDI由推进剂、药物和添加剂组成（例如，溶剂，乳化剂等）。给药装置通过阀门系统较为准确地控制治疗剂量。其会造成臭氧层破坏，作为推进剂的氟利昂已经被禁止使用。FDA在年批准了两种氢氟烷烃（HFAa，HFA）替代氟利昂。同时，干粉吸入剂Norisodrine?在年被开发出来。对于干粉吸入剂，需要将药物颗粒尺寸控制在特定尺寸。药物和载体以胶囊，泡罩等多种剂型保存。与其他肺部给药的剂型相比，干粉吸入剂具有一些优势，包括易于携带，更少的清洁步骤和较低的污染风险。但是，干粉吸入剂的药物释放和吸收在很大程度上取决于患者的吸入。目前已经开发出许多用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。60多种吸入产品已经上市（气雾剂，干粉剂和喷雾剂）。在这些药物中，干粉吸入剂占55％，其次是气雾剂和喷雾剂，分别占36％和9％。显然，自年以来，气雾剂数量呈下降趋势，这与氯氟烃吸入器的停产有关。另一方面，干粉吸入剂在年至年之间迅速上升，显示出巨大的市场前景。肺部给药在肽或蛋白质的给药上也具有特殊的优势，例如能够快速吸收、蛋白酶的干扰较少。Exubera?（辉瑞）和Afrezza?（Mannkind），都是胰岛素的吸入剂，分别在年和年获批。但是，这两种产品由于生物利用度低和患者依从性差而未能获得商业成功。4.3透皮贴剂皮肤的结构由角质层、表皮和真皮组成。通常，透皮贴剂中的药物通过角质层和表皮进入真皮，真皮中分布着血管，药物被这些血管吸收而进入体循环。透皮贴剂主要包括三层，包括防止药物流失的封闭背衬层，用于储存药物的含药层（支撑层）和用于保持贴剂与皮肤接触的黏合层。葛兰素史克公司的TransdermScop?是首个获得FDA批准的透皮。包含的药物为东莨菪碱，用于防止晕车和恶心呕吐，持续时间长达3天（72小时）。TransdermScop?进入市场后，越来越多的活性物质被开发成透皮贴剂。根据药代动力学原理，目前的透皮贴剂可分为三种类型，包括粘合剂分散型，基质扩散型和储库型。截至年，已经上市了28种透皮贴剂。如图6c所示，透皮贴剂中有72％的品种的药物包含在粘合层中，而基质药中包含药物的透皮贴剂占16％，储库中包含的透皮药物的透皮贴剂仅为12％。所有上市的储库贴剂均在年之前获得批准，这是因为药物从储库中的释放往往不受控制。4.4复杂注射剂从以上分析可以明显看出，复杂的注射剂转化率和临床成功率均较低。在这一部分中，将进一步讨论四种复杂的注射制剂，包括脂质体，乳剂，纳米颗粒和悬浮液（表4）。表4.FDA批准的复杂注射剂列表（脂质体、微球、悬浮液、纳米粒和乳剂）4.4.1脂质体注射剂脂质体是一种人工细胞膜，主要由天然或合成的磷脂（例如DLPC、DMPC、DPPC等）。药物被包裹在脂质体内部。随着脂质体逐渐降解，药物缓慢释放。年，FDA批准了第一个脂质体注射剂Doxil?，其载有盐酸阿霉素，用于治疗卵巢癌，艾滋病相关的卡波西肉瘤和多发性骨髓瘤。与游离阿霉素相比，Doxil?受益于长循环半衰期（45h）和被动靶向，进而显示出更为优异的治疗效果和更低的心脏毒性。Doxil?在年的销售高峰达到了6亿美元，取得了巨大的商业成功。因此，许多制药厂进入了脂质体领域。Ambisome?在年被批准用于治疗深部真菌感染。Depodur?（）和Exparel?（）两种麻醉剂获批上市。Depocyt?（），Marqibokit?（）和Onivyde?（）被批准用于癌症治疗。FDA批准的十种脂质体药物，包括8种脂质体新药和两种仿制药。两种仿制药的上市，导致Doxil?自身的销量持续下降。4.4.2纳米颗粒和悬浮液注射纳米颗粒是一种微观颗粒，至少在某一个维度上的尺寸小于nm。上个世纪的90年代以来，纳米粒药物传递系统引起了广泛的