CSCO名师讲演集沈琳教授胃癌精准药

高静齐长松医院暨北京市肿瘤防治研究所编者按：9月20日，第22届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会第二天，在“CSCO胃癌专家委员会-晚期胃癌治疗困境与探索”专场，医院沈琳教授进行了题为“胃癌精准治疗的瓶颈与突破”的学术报告，并整理成文，现与广大的医生同道共享。胃癌是中国发病率及死亡率均排名前三位的恶性肿瘤，且不同于日韩等胃癌高发国家，我国新发胃癌患者中超过70%患者确诊为进展期胃癌或晚期胃癌。传统化疗药物已进入瓶颈期，晚期胃癌患者接受单独化疗的中位生存期难以超过1年，靶向HER2治疗的曲妥珠单抗开启了胃癌靶向治疗新时代，可使HER2阳性患者（约15%）的生存期显著延长。靶向药物治疗是肿瘤精准治疗的重要内涵，由于高度的时空异质性，纵观过去十年间胃癌靶向药物研发的历程，失败多，成功少，至今HER2依然是胃癌领域唯一有明确获益群体的治疗靶点，即便初始抗HER2治疗有效患者，也大多于1年内发生耐药而阻碍患者持续获益。此外，最近非常火热的以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，在胃癌领域也频频遭遇滑铁卢。因此，继续挖掘新型潜在靶点以此开展新靶向药物的临床研究、探索靶向药物耐药机制并提出耐药后治疗策略、明确免疫治疗获益群体及疗效优化策略、对药物治疗疗效进行精准评价与监测等，依然是胃癌领域的研究重点。自从年奥巴马提出“精准医疗”概念后，这一风靡全球的口号催生了一系列包括组学手段及体外模型在内的新技术快速发展，而这些新技术的兴起也如虎添翼，促进精准医疗大步向前。本文将从胃癌领域亟需的研究重点及新型技术在胃癌研究中的应用加以概述。

一

胃癌潜在治疗靶点的挖掘与验证

胃癌具有高度的瘤内和瘤间异质性，同时瘤内异质性又具有时间和空间异质性，高度的肿瘤异质性导致其分子变异的多样性，因此进行精确的分子分型是实现分子靶向药物治疗的前提。在近几年多组学手段的推动下，胃癌实现了肿瘤细胞层面从DNA到RNA到蛋白的分子分型，也实现了肿瘤微环境层面包括炎性细胞在内的分子分型，但由于很多分子分型研究尚未进行后续的深入验证，后续仅对胃癌领域目前具有前景的几个治疗靶点略加概述。

1.抗HER2治疗

ToGA研究确立了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗中的地位，同时也确定了HER2在胃癌中的明星角色，虽然后续多个靶向HER2药物如帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1在胃癌中研究均宣布失败，但靶向HER2的药物研发并未停止，RC48-ADC是一种靶向HER2的抗体偶联药物，医院沈琳团队在临床前及I期临床研究中发现，RC48-ADC不仅在HER2阳性（IHC3+或FISH扩增）患者中有效，在HER2阴性（IHC2+/FISH阴性）患者中也看到了疗效，有值得探索的前景，基于此开展了大样本Ⅱ期临床研究，入组上述HER2阳性及阴性患者，目前结果表明RC48-ADC非常有望成为胃癌治疗的有效选择。DS-a也是一种靶向HER2的ADC类药物，基于其非常可观的Ⅰ期临床研究结果，Ⅱ期研究正在进行中，期待其治疗HER2阳性患者的潜力。ZW25是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2ECD4(曲妥珠单抗结合位点)和HER2ECD2(帕妥珠单抗结合位点)，其Ⅱ期研究初步结果表明疗效高耐受性好，进一步结果有待后续报道。

2.抗血管生成治疗

胃癌中第一个评估的抗血管生成药物贝伐珠单抗以失败而告终，但该类其他药物依然在胃癌中显示出较好的前景，探索不断。不管在胃癌二线单药治疗中还是联合紫杉醇治疗中，抗血管生成药物雷莫芦单抗都显示出很好的治疗效果，以此奠定了雷莫芦单抗在转移性胃癌中标准二线治疗的地位。阿帕替尼为我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR-2、c-kit等，在全国多中心Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼三线或以上治疗晚期胃癌患者，可显著延长患者生存，基于此，CFDA批准阿帕替尼用于胃癌适应证。瑞戈非尼是一个口服的多靶点激酶抑制剂，其Ⅱ期研究证实了瑞戈非尼在难治性胃癌中的有效性和安全性，不过最终结果尚需Ⅲ期研究证实。呋喹替尼是一个新型高选择性靶向血管细胞VEGFR的小分子抑制剂，其Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇的有效性及安全性较好，期待大样本Ⅲ期临床研究结果。抗血管生成药物在临床研究的亚组分析中看到了东西方胃癌的差异，同一药物不同地区的临床研究结果差异，值得我们