靶向5T4的CART细胞疗法对卵巢癌的

卵巢癌是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，致死率高居全球妇科恶性肿瘤榜首。卵巢癌多发于晚期，易产生化疗耐药，且预后差，迫切需要开发新的策略和治疗方法。CAR-T疗法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。四川大学杨金亮教授和杨寒朔教授在Wiley发行的MedComm上发表研究文章，利用T细胞共刺激分子4-1BB构建了靶向肿瘤潜在治疗靶点5T4的第二代CAR-T细胞，探讨靶向5T4的CAR-T细胞疗法治疗卵巢癌的体内外有效性，为临床上应用CAR-T疗法治疗卵巢癌提供重要的理论依据[1]。本文通讯作医院杨金亮教授和杨寒朔教授，第一作医院的GuoCuiyu和DongE。

CAR-T细胞治疗是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法[2]。抗原5T4（滋养层糖蛋白，又名TPBG）是高度糖基化的跨膜蛋白，在各种肿瘤细胞表面高度表达，在正常组织中的表达非常有限，并且在恶性肿瘤的整个发展过程中广泛传播。临床研究显示，5T4是包括卵巢癌在内的多种癌症预后不良的标志物，与肿瘤的进展和转移密切相关，5T4表达的局限性和生物功能使其成为卵巢癌免疫治疗的理想靶点[3]。

本研究通过将靶向5T4的抗体单链可变区scFv段作为胞外抗原结合域，与信号传递结构域CD3ζ及共刺激分子4-1BB的胞内信号传导结构域串联（图1A），构建第二代靶向5T4嵌合抗原受体（CAR），将此CAR基因序列导入慢病毒表达载体，包装纯化病毒后，感染T细胞制备靶向5T4的CAR-T细胞。通过将特异的CAR-T细胞与卵巢癌细胞进行体外共培养实验，发现靶向5T4的CAR-T细胞在体外具有显著的肿瘤细胞杀伤能力，这些CAR-T细胞不仅可分泌大量细胞毒性因子，如干扰素-γ（IFN-γ），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等（图1B），还能诱导靶向肿瘤细胞的溶解性细胞毒性。

图1(A)Schematicrepresentationofthesecond-generation5T4-targetedCAR;(B)Invitrocytolyticactivitiesof5T4-targetedCARTcells

在体外证实了5T4靶向的CAR-T细胞具有显著的肿瘤细胞毒性后，研究人员进一步验证其在体内是否具有良好的抗肿瘤活性。以重度免疫缺陷小鼠作为载体，建立了腹腔肿瘤和皮下肿瘤两个卵巢癌实验模型，对实验小鼠注射靶向5T4的CAR-T细胞进行治疗，分析肿瘤体积和小鼠体重变化。结果表明，在两个动物模型中，经5T4CAR-T细胞治疗后肿瘤快速消退且无复发（图2）。

图2Antitumoractivityof5T4CAR-Tcellsintumormodels

综上所述，该研究证实了靶向5T4的CAR-T细胞免疫疗法治疗卵巢癌的潜在疗效和可行性，为5T4靶向免疫治疗卵巢癌的临床研究提供了理论依据。此外，CAR-T疗法的临床副作用一直备受