雌激素受体状态影响BRCA2突变型乳腺癌

1相关概念

1.BRCA基因：一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因。具有抑制恶性肿瘤发生，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复和细胞的正常生长方面有重要作用。BRCA1与BRCA2基因处于不同染色体上，作用是一致的，故而把两种基因统称BRCA1/2一起讨论。BRCA1/2基因的结构发生了某些改变，那么它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响。研究显示携带BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%～85%和15%～45%，携带BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%～85%和10%～20%。在北欧人群中比例高，而亚裔中比例较低，故而本文研究的群体为北欧人群。

2.乳腺癌组织病理分级：低分级是一种乳腺癌预后良好的标志。

1级：增长较慢，高分化细胞

2级：增长一般，中分化细胞

3级：增长较快，被称为低分化细胞

3.COX比例风险模型:

一种半参数回归模型。该模型通常是用于医学研究中，分析一个或多个前定变量对患者生存时间的影响。与单变量分析常用的Kaplan-Meier曲线和logranktests不同，COX模型是多因素生存分析的方法，并且COX模型可以包含类别变量（例如性别），还可以包含数值变量（例如年龄），而Kaplan-Meier曲线和logranktests只能包含类别变量。并且，COX回归把生存分析方法拓展到同时评估几种风险因素对生存时间的影响，因此有更广泛的运用。

2个概念：生存函数（SurvivalFunction）、风险函数（HazardFunction）。

生存函数也称为积累生存函数/概率（CumulativeSurvivalFunction）或生存率，记作S(t)，表示观察对象生存时间越过时间点t的概率，t=0时生存函数取值为1，随时间延长生存函数逐渐减小。以生存时间为横轴、生存函数为纵轴连成的曲线即为生存曲线（survivalcurve）。

风险函数表示生存时间达到t后失败的概率，我们可以用h(t)表示，h(t)=f(t)/S(t)。其中f(t)为概率密度函数（ProbabilityDensityFunction），概率密度函数是累积分布函数F（t）（CumulativeDistributionFunction）的倒数，而累积分布函数与生存函数的关系为F(t)=1-S(t)。累计分布函数表示生存时间未超过时间点t的概率。累积风险函数H(t)=-logS(t)。

对于COX模型，h(t,x)=h0(t)exp(βX),其中X=(X1,...,Xn)是可能影响生存时间的有关因素，也就是协变量，这些协变量不随时间变化而变化。

方程前半部分:h0(t)是基线风险函数，不需要特定的分布，是非参数模型部分；后半部分是一个参数模型，相当于对多重线性回归的输出进行了次方变换，保证了正值性和单调性。因此我们说这是一个半参数模型。

风险比率（hazardratio）是两个期望风险的比值：。它并不随着时间变化而变化，因此是随时间成比例的。

如果风险比率接近于1，那么说明预测因子并不影响生存；如果风险比率小于1，那么说明预测因子是保护性的（会增加生存几率）；如果风险比率大于1，那么说明预测因子会提高风险，或者说减少生存概率。

COX模型的主要前提是假定风险比率为固定值，即协变量对生存概率的影响不随着时间变化。只有这一条件得到满足的时候，COX模型才是有效的。

4.种系突变与体系突变：

种系突变主要指所携带的突变来源于父辈,并非本人在成长过程中产生的基因组突变,是有遗传根源的。本文BRCA基因突变就是一种种系突变。体系突变指本来不携带突变,但是在成长过程中,受环境或自身原因的影响,基因组产生突变而导致器官发生了病变。一般肿瘤病人的肿瘤组织中的细胞基因组就存在的许多的基因组突变。2概述

BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险很高。BRCA2突变如何影响存活率或治疗反应尚不清楚。BRCA2携带者的乳腺癌主要是ER阳性，而BRCA1携带者主要是基底样(ER阴性)乳腺癌。

本文通过研究来自四个北欧国家的名患有浸润性乳腺癌BRCA2基因突变的妇女，确定预测浸润性乳腺癌生存率的因素（包括雌激素受体状态、肿瘤分级和各种治疗方法)并使用Cox回归分析乳腺癌特异性生存率的危险比。研究发现，ER阳性的BRCA2突变乳腺癌患者的不良影响可能与暴露于卵巢激素有关。BRCA2突变携带者可能比其他乳腺癌患者对卵巢激素更敏感，提示临床医生在设计治疗计划时应了解患者的BRCA2携带状态。

3研究方法

患者纳入：

纳入了丹麦、冰岛、挪威和瑞典四个国家的名患有浸润性乳腺癌且BRCA2基因突变的妇女，排除了原位乳腺癌(DCIS)和原发性转移性乳腺癌病患者。

预后因素和治疗信息：

对于98%的丹麦组和52%的冰岛组，雌激素受体状态通过免疫组织化学染色试验阳性细胞的百分比来显示(IHC)。丹麦的阳性临界值大于1%，冰岛大于1%。瑞典和挪威的分界点是10%。

根据核苷酸位置对突变体进行分组

将突变发生的位置分为三类：

位于BCCRs（乳腺癌簇区）区域：BCCR1跨越c.1—c.，BCCR1‘跨越c.—c.，BCCR2跨越c.—c.。

位于OCCRs（卵巢癌簇区）区域：OCCR1跨越c.—c.，OCCR2跨越c.—c.。

其他区域

统计分析

卡方检验用于比较与雌激素受体状态相关临床病理变量的比例卡方趋势检验用于评估雌激素受体状态比例与年龄之间的相关性是否具有统计学意义所有的统计检验都是双侧的，当P值0.05时认为是有统计学意义的。在生存分析中，从第一个浸润性乳腺癌的诊断日期或取样日期(BRCA2测试)开始随访患者，以最后一个为准，直到死亡或最后一次随访日期。通过应用用户编写的Stata