晚期卵巢癌的肿瘤免疫异质性揭示了化疗的免

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Unravelingtumor–immuneheterogeneityinadvancedovariancanceruncoversimmunogeniceffectofchemotherapy

NatureGenetics（IF：25.），.06

导语

GUIDE╲

肿瘤细胞和TME之间复杂的相互作用影响着卵巢癌的治疗结果，但是关于这些是如何发生的还不清楚。研究晚期多位点性疾病中肿瘤进展、TME和治疗反应之间的相互作用是具有挑战性的，因为很难从同一个体的多个部位获取肿瘤样本，而这些样本往往具有不同的免疫微环境。此外，TME中不同细胞群之间的相互作用是可塑的和改变的，这取决于治疗等外部干扰。

背景介绍典型的HGSOC表现为多处腹膜肿瘤，在NACT术后均采用预先手术减瘤或延迟原发手术治疗。因此，HGSOC是研究同一患者多个部位TME特征并量化治疗扰动后的变化的理想疾病。在HGSOC中，相对低的体细胞点突变负荷、高的非整倍体水平和高水平的拷贝数改变（CNAs）与低免疫原性（是指能引起免疫应答的性能，即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性）相关。研究表明，T细胞浸润（CD3+CD8+）在原发环境中预测HGSOC的生存期中起着重要作用。最近的研究已经开始定义突变瘤内异质性和T细胞互作之间的相互作用，以及化疗对HGSOC中T细胞浸润的潜在影响。然而，TME异质性的程度、其潜在机制及其对治疗反应的影响仍不清楚。为了解决这些问题，本工作对来自两个不同患者组群的HGSOC样本进行了系统的免疫基因组学分析。数据介绍

1.未治疗样本群：10个HGSOC患者的49份样本。有组织样本都是基于成像环境获得的。从临床资料中获得种系BRCA1和BRCA2突变状态数据。

2.NACT（新辅助化疗）群：40名患者的80份配对样本。患者都接受了基于铂和紫杉的治疗方案。在40个配对样本中，有17个样本是位点匹配的，23个样本是位点不匹配的。分别生成28对和37对基因表达和TCR测序数据。TCR序列非常低的样本（n=5个样本;10对）未纳入下游分析，因为TCR克隆性置信度低。

结果解析01患者内转录组异质性主要由免疫相关特征基因解释

为了调查在未治疗的HGSOC中的TME，分析了38个原发和转移瘤样本的转录组，这些样本来自收集的10个患者中的8个（图1a，b）。为了提供准确的采样，切除了卵巢肿瘤团块和腹膜转移灶，并将其放置在根据高分辨率T2-weighted核磁共振（MR）图像中的肿瘤分割数据设计的lesion-specific三维模型上。首先对整个转录组进行聚类分析，以及独立分析编码蛋白的转录组。肿瘤样本的整体基因表达具有高度的患者特异性，而不考虑解剖位置或肿瘤细胞结构（肿瘤细胞在样本细胞混合物中的比例），使用t-distributedstochasticneighborembedding（t-SNE，是一种非常流行的非线性降维技术，主要用来对高维数据进行可视化，了解和验证数据或者模型）或层次聚类（图1c）。为了