专家论坛对卵巢癌治疗中PARP抑制剂

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目前PARP抑制剂已批准应用于卵巢癌的临床治疗。国内外上市的PARP抑制剂主要有3种，分别是奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼。其中奥拉帕利最早经欧盟批准用于BRCA1/2突变的卵巢癌复发患者的维持治疗，但随后在欧盟、美国等地区都将适应证更新为铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。奥拉帕利在复发卵巢癌的维持治疗中，适应证为何有从BRCA突变到铂敏感的变迁？BRCA1/2突变、同源重组修复缺陷（HRD）与铂敏感是什么关系？为了更好地理解PARP抑制剂的作用机制，必须明白PARP抑制剂临床应用中的BRCA突变、HRD与铂敏感之间的关系。

BRCA突变与HRD

奥拉帕利是全球首个上市的PARP抑制剂，欧盟EMA在年12月将奥拉帕利批准用于BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者的维持治疗，同年同月，FDA也将奥拉帕利用于既往接受过≥3线化疗治疗的晚期BRCAm卵巢癌患者单药治疗。为什么将适应证限制在有BRCA基因突变呢？

BRCA是BRCA基因编码的一种DNA双链损伤修复蛋白。BRCA1/2基因突变的发生会增加乳腺癌和卵巢癌的发病风险。BRCA1/2基因突变缺失导致PARP表达上调，增加了PARP在修复DNA损伤中的作用，特别是PARP1与DNA中的单链断裂结合，并募集其他酶以修复DNA单链损伤。PARP抑制剂通过抑制PARP酶，阻断DNA的单链损伤修复，这些未能修复的单链断裂可进一步导致DNA在复制过程中出现双链断裂，BRCA1/2基因突变使细胞缺乏修复DNA双链损伤的能力，从而为PARP抑制剂发挥“合成致死”奠定了基础。因此，BRCA1/2基因突变也是PARP抑制剂获益的预测标志物之一。

但BRCA1/2突变并不能涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的人群。在体内正常细胞中，DNA双链断裂是通过同源重组修复通路完成修复。同源重组修复是一种涉及许多基因产物的复杂过程。BRCA1/2基因只是编码同源重组修复的关键组分之一，其中还涉及其它基因包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，这些基因发生突变失活同样导致DNA双链损伤修复功能的缺陷，即HRD。

HRD与“铂敏感”

目前通过检测同源重组修复通路基因突变是否是预测PARP抑制剂疗效的充分指标呢？答案是否定的。MD.Andrson研究在HRDScor评分高的高级别浆液性卵巢癌中，存在36%突变点意义未明。目前检测同源重组修复通路基因突变存在局限性，HRD阴性者仍能从PARP抑制剂治疗中获益。

由此提出了“铂敏感”是否更适合作为预测PARP抑制剂疗效的指标。铂类药物通过DNA链间交联，使得双链DNA不能解链和复制，导致DNA双链断裂。目前以铂为基础的化疗仍是大多数实体肿瘤的一线化疗方案。手术与化疗是卵巢癌的标准治疗模式，其中以铂类为基础的联合化疗是最主要的术后辅助治疗（NCCN指南）。在化疗结束后，根据停止化疗至复发的间隔时间，卵巢癌的复发分为铂敏感性（≥6个月）与铂耐药性（6个月）复发两个类型。在卵巢癌患者的一线化疗中，虽然没有“铂敏感”的概念，但通过观察卵巢癌患者在含铂化疗后是否达到CR、PR也能一定程度判断肿瘤对铂的敏感性。复发卵巢癌患者再次接受含铂化疗的缓解率是呈时间依赖性的，即无铂间隔时间越长的铂敏感复发卵巢癌患者从再次含铂化疗方案获得完全缓解或部分缓解的可能性也最大。研究表明HRD是铂治疗后PFS和OS获益的预测因素，也是铂敏感的主要指征。

目前三种PARP抑制剂用于复发卵巢癌的适应证均以“铂敏感”为指征。在Study19、NOVA研究和ARIEL3研究中，奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼均使铂敏感复发卵巢癌患者显著获益。其中，Study19研究是目前开展时间最早，随访时间最长，安全性数据累积最多的临床研究。Study19的研究结果显示，经过长达6年随访发现：不论BRCA突变状态，铂敏感复发卵巢癌患者应用奥拉帕利维持治疗均有长期临床获益。

结语

对于复发卵巢癌患者的维持治疗，PARP抑制剂之所以有从BRCA1/2突变到HRD、铂敏感的变迁，从最开始的需要检测到不再强调BRCA1/2检测，是因为BRCA1/2突变或HRD并不能完全涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的患者，而相比之下，铂敏感是一个很好地预测PARP抑制剂获益的临床指标。奥拉帕利的study19研究，尼拉帕利的NOVA研究及雷卡帕尼的ARIEL3研究，都证明了PARP抑制剂能使“铂敏感”复发的卵巢癌患者获益，而不仅仅局限在BRCA1/2突变或HRD的患者。单纯强调BRCA1/2检测会遗漏可能从PARP抑制剂获益的患者，而HRD是PARP抑制剂潜在获益人群的相对可靠生物标志物。“铂敏感”指征在一定程度上避免了BRCAm和HRD检测的不足，在复发卵巢癌患者中是目前较为可行的识别PARP抑制剂获益人群的方法。然而，依据疾病进展的时间间隔的“铂敏感”可能受到诸多因素的影响，缺乏确切判定“铂敏感”的生物学证据，这仍须进一步的深入研究，才能更好的理解PARP抑制剂的适应证。

参考文献（略），本文系摘要，全文详见中国实用妇科与产科杂志。

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