详解卵巢癌化疗耐药的发生机制

2019-1-30 来源：本站原创浏览次数：次

转自：医脉通肿瘤科

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。

由于卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能较复杂，早期症状不典型，术前鉴别卵巢肿瘤的组织类型及良恶性相当困难。例如卵巢上皮癌患者，手术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30%，大多数已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官。

长期以来，卵巢癌治疗效果一直未能得到有效改善，尤其是卵巢癌化疗药物耐药性的产生使卵巢癌的治疗更加困难。目前国内外均对化疗药物尤其是铂类化疗药物的耐药机制进行了深入研究，那么，导致卵巢癌化疗耐药的发生机制究竟又是什么？

靶前耐药

靶前耐药是指化疗药物在到达靶细胞之前，药力及生物利用率便明显下降，致使癌细胞对化疗药物不敏感。具体机制包括：

细胞内有效药物浓度降低

铂类耐药时，细胞内铂类药物浓度常常降低，这可能与吸收减少、分泌增加或胞内储存减少有关。

研究发现，铜离子转运蛋白不仅参与了铜离子的代谢，也参与了铂类抗肿瘤药物的细胞转运环节。参与入胞的铜特异性转运蛋白（Ctr1）表达的变化可显著影响细胞对药物的敏感性。

顺铂单独作用于卵巢癌细胞时，可造成Ctr1的表达下降，导致癌细胞对顺铂的敏感性降低；另外铜离子转运蛋白ATP7a和ATP7b则参与了铂类药物的出胞过程，其表达升高也直接导致癌细胞对药物的敏感性下降。

有报道称，ATP激酶——如多药耐药蛋白（MRP1、MRP2、MRP3和MRP5）——通过促进顺铂分泌，能够调节顺铂耐药的程度。其中MRP2作为最主要的ATP激酶，在铂类耐药细胞中的表达明显增加。

细胞内解毒

胞内硫醇如金属硫蛋白、谷胱甘肽（GSH）与铂类作用，使其失活。

低分子量，富含半胱氨酸的金属硫蛋白，能够保护细胞免受氧化应激。金属硫蛋白低表达细胞更适用于顺铂化疗，可作为顺铂化疗效果的重要预测指标。

可溶性耐药相关钙结合蛋白（Sorcin）

Sorcin是一个22ku的钙结合蛋白，首先发现于多药耐药细胞中。研究证实，Sorcin在卵巢癌耐药细胞中过表达，可结合细胞中的钙离子，导致细胞内游离钙离子浓度下降，继而造成钙离子介导的磷酸酶活性降低。

这使得具有药泵功能的P-gp的磷酸化水平升高，最终导致卵巢癌细胞的耐药。

靶上耐药

靶上耐药是指抗肿瘤药物已经作用于靶细胞，但是未有效损伤肿瘤细胞。这主要与细胞的DNA修复异常有关。

以顺铂为例，顺铂进入细胞后诱导DNA损伤。如果修复及时，细胞就对顺铂产生了耐药，DNA修复途径主要有核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组修复（HRR）、跨损伤修复（TLS）和碱基切除修复（BER）等。

◆NER是切除修复交叉互补蛋白（ERCC1）和着色性干皮病（XPF）蛋白组成的复合物。研究发现ERCC1的高表达可能是导致顺铂耐药的主要原因。

◆MMR中MLH1和MSH2的破坏导致了卵巢癌发生了顺铂耐药。

◆BRCA1是HRR系统中的关键部分，BRCA1蛋白受到抑制时，DNA修复能力明显下降，细胞凋亡明显增加，发生顺铂耐药时，细胞中BRCA1蛋白呈现高表达。

靶后耐药

靶后耐药是指抗肿瘤药物已经作用于靶细胞后，并没有引起后续的凋亡等反应而损伤细胞。产生靶后耐药的机制可能是信号转导通路失调，影响细胞凋亡。

研究发现，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路通过调控多个细胞凋亡相关家族抑制细胞凋亡。

PI3K/Akt信号通路是卵巢癌化疗耐药的关键调控因素，而抑制该通路可以明显增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。Akt可能通过调节顺铂来抑制FLICE抑制蛋白（FLIP）的泛素化，进而导致卵巢癌化疗耐药。

而细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）信号通路亦是调控细胞生长和分化的重要环节，ERK1/2的过度激活也可通过抑制细胞凋亡促使肿瘤多药耐药的发生。

其他凋亡前信号转导通路，如促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员也可以促进顺铂耐药表型的表达。在铂类耐药细胞中，MAPK失活，限制了凋亡信号通过FAS/FASL系统转导，从而导致耐药。

最后，自噬的异常也与靶后耐药密切相关。自噬是除凋亡外细胞的另一种程序性死亡方式，可以去除损伤细胞，促进内环境的稳定。理论上，自噬应该与凋亡一样，通过被抑制来增强细胞耐药性，自噬的增强加强了细胞对化疗药物耐药性。

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