胃癌热点胃癌个体化腹腔灌注化疗

胃癌是我国较为常见的肿瘤，每年新发病例占全球的45%。由于具有地区差异性，我国胃癌患者的发病特征及临床特点也具有一定的特殊性。我国胃癌诊治领域的学者们，也根据自身的临床经验对指南或共识中未明确指出的诊治手段，进行了临床研究并总结出相关临床治疗方式。在此，医院肿瘤中心暨南京大学临床肿瘤研究所刘宝瑞教授团队，将分不同问题，与您分享他们在胃癌诊治临床工作的经验与在研研究。

胃癌个体化腹腔灌注化疗

医院肿瘤中心暨南京大学临床肿瘤研究所杨阳刘宝瑞

腹腔灌注化疗的药物

传统化疗药物顺铂及羟基喜树碱，分别以其高渗透性及腹腔给药无须转化及可发挥抗肿瘤作用的特性，在临床上广泛使用于腹腔灌注化疗。近年来，新一代抗肿瘤药物如紫杉醇、多西他赛、伊立替康、培美曲塞及吉西他滨等药物也已经被研究用于腹腔给药治疗包括胃癌在内的多种实体恶性肿瘤。

一项胃癌术后腹腔灌注伊立替康的Ⅰ期临床研究的结果显示，术后腹腔灌注mg/m2的伊立替康是安全的，药代动力学研究结果显示腹腔给药后伊立替康腹腔内曲线下面积（AUC）为血浆内AUC的40余倍，其活性代谢产物SN-38的腹腔AUC也为血浆AUC的2倍。进一步比较可发现，腹腔给予mg/m2的伊立替康对比静脉给予mg/m2的伊立替康后，血浆内药物浓度及AUC均相似，而腹腔内伊立替康及SN-38的浓度前者更高。

其他关于紫杉醇、培美曲塞等药物的研究也证实，腹腔给予化疗药物后腹腔内药物浓度为对应血浆内药物浓度的数十倍甚至上百倍。腹腔内局部更高的药物浓度将极大提高局部治疗疗效，同时并不增加，甚至减少，化疗药物作用全身后引起的相关不良反应。这些研究从理论上证实了腹腔给药局部治疗的优越性。

目前，肿瘤的药物治疗已经逐步由传统的经验型选药向个体化选药模式转变，根据患者个体基因特性选择敏感药物，已经显示出较传统经验选择药物更佳的疗效。根据腹腔积液或腹腔冲洗液中肿瘤细胞基因检测结果，参考相应肿瘤组织个体化药物选择经验而选择合适药物，也将获得更好的效果，相关的研究目前也在进行当中。

在临床工作中对于治疗后腹腔内进展的二/三线患者，笔者所在团队经过个体化基因检测选择合适药物进行腹腔灌注化疗也取得了较理想的效果。

腹腔灌注的适应人群及治疗方式

关于腹腔灌注化疗适应人群的选择问题，大多数学者均认为腹腔恶性积液患者应当积极使用腹腔灌注化疗，除此之外的腹腔灌注化疗适应证选择则仍有争议，近年来也有不少关于此方面的研究。

胃癌最严重的不良预后因素是腹腔转移和播散，判断腹腔转移和播散的“金标准”为术中活检病理诊断。一项来自韩国的研究表明，对于术中未发现种植转移的患者，根治术后对腹腔灌洗脱落细胞进行检查，仍然能发现近20%的患者腹腔灌洗液中可找到肿瘤细胞，而腹腔灌洗液检查结果对预后的预测准确性甚至超过了传统的T分期或N分期。另一项来自美国的研究表明，新的探针法癌胚抗原（CEA）mRNA聚合酶链式反应（PCR）技术，对确诊腹腔转移和播散的敏感性及特异性均超过了传统的脱落细胞检查。对通过腹腔灌洗液检查发现肿瘤细胞或CEAmRNA阳性的患者，应进行针对性的治疗。

对上述的胃癌疾病状况，日本东京大学已经摸索出了一套较为完整科学的治疗模式——腹腔灌注化疗。东京大学对发现在术中腹膜有肿瘤侵犯、腹腔灌洗液细胞学阳性或已经有腹水的胃癌患者，采用了两药三途径的方式为患者治疗，获得了超越常规预期的疗效。

途径一，口服化疗药物替吉奥，该药经过肠道吸收，会在门静脉系统形成高浓度，回流到肝脏，再经过心脏的血泵作用分布于全身。口服的优点除了可以在局部区域形成较高浓度以外，还可以每天多次给药，使有效的药物浓度持续多天得以维持，利于药物疗效的充分发挥。

途径二，静脉输注紫杉醇，这是常规用药模式。

途径三，腹腔内紫杉醇灌注化疗。紫杉醇腹腔灌注化疗在卵巢癌中早已常规使用，并已列入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南之中。对于胃癌，采用腹腔灌注紫杉醇化疗，可以使药物在腹盆腔保持很高的浓度，高出静脉紫杉醇数十倍，有利于杀灭播散于腹盆腔的癌细胞。采用上述模式治疗，患者平均生存时间可高达23.6个月，1年总生存（OS）率高达80%。这一结果比传统模式（生存时间平均3~6个月、1年OS率50%），显然是很大的进步。这与我院近十年来对胃癌治疗的理念是一致的。

临床经验分享

我院肿瘤中心在近十年前期研究的基础上，于年起正式注册并启动了有关胃癌腹腔灌注治疗的三项正式临床研究，并均取得了较理想的中期结果。

第1项:ChiCTR编号：ChiCTR-IPR-

针对局部进展期胃癌根治术后患者。年底入组86例患者，中期结果显示，术后腹腔灌洗液检查阳性（即已有潜在腹盆腔种植转移）的患者，术后给予腹腔灌注化疗较传统静脉化疗能明显延长无进展生存（PFS）期，1年无复发生存（RFS）率71%对44%。

第2项:ChiCTR编号：ChiCTR-IPR-

针对有可测量病灶的晚期胃癌患者。年底中期结果显示，入组例患者，研究组经基因检测选择相对最敏感的药物，以静脉联合腹腔灌注联合口服的三途径给药模式治疗，较传统经验型选药静脉联合口服两途径给药模式，能明显提高客观有效率（49%对35%），延长PFS期及OS期（16个月对14个月）（典型病例请见图1）。

图1A.胃癌肝转移患者治疗前；B.经个体化两药三途径化疗后肝脏病灶明显缩小，患者目前病情稳定生存3年，继续随访中

第3项:ChiCTR编号：ChiCTR-IPR-15006

使用培美曲塞治疗伴有恶性腹腔积液的胃癌患者，初步结果显示其治疗腹水的疗效较使用传统药物如顺铂更佳（腹灌3周期后腹水完全缓解率21%，腹水部分缓解率46%）（典型病例请见图2）。

图2A.高龄胃癌伴恶性腹腔积液患者治疗前；B.经培美曲塞腹腔灌注化疗后腹水完全消失

综上所述，胃癌腹腔灌注化疗已进入了个体化治疗时代。首先是个体化选择适应人群，目前临床已有一系列新的检查如腹腔灌洗液脱落细胞检查或探针法CEAmRNAPCR均能够发现传统方法难以发现的腹腔转移患者，这些患者，同恶性腹腔积液的患者一样均需要接受包括腹腔灌注化疗在内的多途径给药化疗，其疗效较传统治疗模式有明显的优势。其次，需要个体化选择化疗药物，目前研究已经证实了包括顺铂、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、培美曲塞及吉西他滨在内多种临床常用药物腹腔给药的安全性及有效性，个体化腹腔化疗药物选择可参考全身化疗的个体化选择模式，同时需要进一步腹腔积液或腹腔冲洗液用于保证个体化选药的准确性。

（来源：《中国医学论坛报》6月30日B3版，编辑：贾春实）